Bias Factor and Therapeutic Window Correlate to Predict Safer Opioid Analgesics.
Bias Factor and Therapeutic Window Correlate to Predict Safer Opioid Analgesics.
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DOI：
10.1016/j.cell.2017.10.035
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发表时间：
2017-11-16
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Bohn LM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schmid CL;Kennedy NM;Ross NC;Lovell KM;Yue Z;Morgenweck J;Cameron MD;Bannister TD;Bohn LM
已提出偏性激动作用作为分离G蛋白偶联受体（GPCR）靶点下游的期望和不良药物反应的手段。本文描述了一系列μ阿片受体（莫尔）选择性激动剂的结构特征，其优先激活受体与G蛋白偶联或募集β抑制蛋白。通过比较每个通路中MOR介导的信号传导的相对偏差，我们证明了一系列化合物中呼吸抑制/抗伤害感受治疗窗口之间的强相关性，这些化合物跨越了广泛的信号传导偏差。我们发现，β抑制蛋白偏向性化合物，如芬太尼，在弱镇痛剂量下更有可能诱导呼吸抑制，而G蛋白信号偏向性拓宽了治疗窗口，允许在没有呼吸抑制的情况下进行抗伤害感受。
Biased agonism has been proposed as a means to separate desirable and adverse drug responses downstream of G protein-coupled receptor (GPCR) targets. Herein we describe structural features of a series of mu opioid receptor (MOR)-selective agonists that preferentially activate receptor to couple to G proteins or to recruit βarrestin proteins. By comparing relative bias for MOR-mediated signaling in each pathway, we demonstrate a strong correlation between the respiratory suppression/antinociception therapeutic window in a series of compounds spanning a wide range of signaling bias. We find that βarrestin-biased compounds, such as fentanyl, are more likely to induce respiratory suppression at weak analgesic doses, while G protein signaling-bias broadens the therapeutic window, allowing for antinociception in the absence of respiratory suppression.
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DOI：
10.1124/jpet.107.119560
发表时间：
2007-10-01
影响因子：
3.5
作者：
Kalvass, J. Cory;Olson, Emily R.;Pollack, Gary M.
通讯作者：
Pollack, Gary M.
影响因子：
4.8
作者：
Groer, Chad E.;Schmid, Cullen L.;Bohn, Laura M.
通讯作者：
Bohn, Laura M.
通过反基因 RNA 下调 β-arrestin 2 增强吗啡镇痛并预防吗啡耐受
影响因子：
2.2
作者：
Bu, Huilian;Liu, Xijiang;Gao, Feng
通讯作者：
Gao, Feng
影响因子：
4.8
作者：
Schmid, Cullen L.;Streicher, John M.;Bohn, Laura M.
通讯作者：
Bohn, Laura M.
影响因子：
64.8
作者：
Matthes, HWD;Maldonado, R;Kieffer, BL
通讯作者：
Kieffer, BL