Glucagon-like peptide-1 ameliorates cardiac lipotoxicity in diabetic cardiomyopathy via the PPARα pathway.
Glucagon-like peptide-1 ameliorates cardiac lipotoxicity in diabetic cardiomyopathy via the PPARα pathway.
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胰高血糖素样肽-1 通过 PPAR α 途径改善糖尿病心肌病的心脏脂毒性
DOI：
10.1111/acel.12763
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发表时间：
2018-08
期刊：
影响因子：
7.8
通讯作者：
Wang DW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wu L;Wang K;Wang W;Wen Z;Wang P;Liu L;Wang DW
脂毒性心肌病是心脏中有毒脂质过度积累和氧化的结果。它是糖尿病患者的主要威胁。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）作为糖尿病的新型治疗靶点引起了人们极大的兴趣，因为它能刺激胰岛素分泌。在这里，我们研究了 GLP-1 类似物 exendin-4 和二肽基肽酶-4 抑制剂沙格列汀对糖尿病小鼠 (DM) 心脏脂质代谢的影响和机制。 Exendin-4 和沙格列汀治疗 8 周后，低剂量链脲佐菌素和高脂肪饮食引起的 DM 心肌脂质积累增加、氧化应激、细胞凋亡、心脏重塑和功能障碍得到显着逆转。我们发现，在 DM 心脏、棕榈酸 (PA) 处理的大鼠 h9c2 心肌细胞 (CM) 和分离的成年小鼠 CM 中，exendin-4 通过刺激蛋白激酶 A (PKA) 但抑制 Rho 相关蛋白激酶 (ROCK) 通路来抑制 (PPARα)-CD36 通路的异常激活。 Exendin-4 介导的 DM 心脏保护作用被 PPARα 激动剂 wy-14643 联合治疗所消除，但因 PPARα 基因缺陷而被模仿。因此，PPARα 途径解释了 exendin-4 的作用。这一结论在含有心肌肌钙蛋白 T 启动子的腺相关病毒血清型 9 介导的心脏限制性 PPARα 过度表达中得到了证实。我们的结果提供了第一个直接证据，证明 GLP-1 通过抑制 ROCK/PPARα 通路来保护心脏功能，从而改善糖尿病心肌病的脂毒性。
Lipotoxicity cardiomyopathy is the result of excessive accumulation and oxidation of toxic lipids in the heart. It is a major threat to patients with diabetes. Glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) has aroused considerable interest as a novel therapeutic target for diabetes mellitus because it stimulates insulin secretion. Here, we investigated the effects and mechanisms of the GLP‐1 analog exendin‐4 and the dipeptidyl peptidase‐4 inhibitor saxagliptin on cardiac lipid metabolism in diabetic mice (DM). The increased myocardial lipid accumulation, oxidative stress, apoptosis, and cardiac remodeling and dysfunction induced in DM by low streptozotocin doses and high‐fat diets were significantly reversed by exendin‐4 and saxagliptin treatments for 8 weeks. We found that exendin‐4 inhibited abnormal activation of the (PPARα)‐CD36 pathway by stimulating protein kinase A (PKA) but suppressing the Rho‐associated protein kinase (ROCK) pathway in DM hearts, palmitic acid (PA)‐treated rat h9c2 cardiomyocytes (CMs), and isolated adult mouse CMs. Cardioprotection in DM mediated by exendin‐4 was abolished by combination therapy with the PPARα agonist wy‐14643 but mimicked by PPARα gene deficiency. Therefore, the PPARα pathway accounted for the effects of exendin‐4. This conclusion was confirmed in cardiac‐restricted overexpression of PPARα mediated by adeno‐associated virus serotype‐9 containing a cardiac troponin T promoter. Our results provide the first direct evidence that GLP‐1 protects cardiac function by inhibiting the ROCK/PPARα pathway, thereby ameliorating lipotoxicity in diabetic cardiomyopathy.
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