Prolonged and tunable residence time using reversible covalent kinase inhibitors.
Prolonged and tunable residence time using reversible covalent kinase inhibitors.
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DOI：
10.1038/nchembio.1817
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发表时间：
2015-07
影响因子：
14.8
通讯作者：
Taunton J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bradshaw JM;McFarland JM;Paavilainen VO;Bisconte A;Tam D;Phan VT;Romanov S;Finkle D;Shu J;Patel V;Ton T;Li X;Loughhead DG;Nunn PA;Karr DE;Gerritsen ME;Funk JO;Owens TD;Verner E;Brameld KA;Hill RJ;Goldstein DM;Taunton J
靶向滞留时间延长的药物往往表现出更好的疗效，但缺乏优化药物靶向滞留时间的一般策略。在这里，我们展示了通过使用可逆的共价抑制剂靶向Bruton酪氨酸激酶(BTK)中的非催化半胱氨酸来实现这一难以实现的目标的进展。利用半胱氨酸反应性氰基丙烯酰胺凝胶的反向取向，我们确定了有效和选择性的BTK抑制剂，其生化停留时间从几分钟到七天不等。反式氰基丙烯酰胺在体内滞留时间延长，在清除循环18小时后仍与BTK结合。进一步利用反向氰基丙烯酰胺策略发现了滞留时间为数天的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂，证明了该方法的普适性。反式氰基丙烯酰胺靶向非催化半胱氨酸可作为一种广泛应用的平台，促进“设计的停留时间”，即调节和提高体内靶向结合的持续时间的能力。
Drugs with prolonged, on-target residence time often show superior efficacy, yet general strategies for optimizing drug-target residence time are lacking. Here, we demonstrate progress toward this elusive goal by targeting a noncatalytic cysteine in Bruton's tyrosine kinase (BTK) with reversible covalent inhibitors. Utilizing an inverted orientation of the cysteine-reactive cyanoacrylamide electrophile, we identified potent and selective BTK inhibitors that demonstrate biochemical residence times spanning from minutes to 7 days. An inverted cyanoacrylamide with prolonged residence time in vivo remained bound to BTK more than 18 hours after clearance from the circulation. The inverted cyanoacrylamide strategy was further utilized to discover fibroblast growth factor receptor (FGFR) kinase inhibitors with residence times of several days, demonstrating generalizability of the approach. Targeting noncatalytic cysteines with inverted cyanoacrylamides may serve as a broadly applicable platform that facilitates “residence time by design”, the ability to modulate and improve the duration of target engagement in vivo.
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DOI：
10.1124/jpet.113.203489
发表时间：
2013-08-01
影响因子：
3.5
作者：
Evans, Erica K.;Tester, Richland;Westlin, William F.
通讯作者：
Westlin, William F.
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
DOI：
10.1107/s0907444909042073
发表时间：
2010-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Chen VB;Arendall WB 3rd;Headd JJ;Keedy DA;Immormino RM;Kapral GJ;Murray LW;Richardson JS;Richardson DC
通讯作者：
Richardson DC
影响因子：
7.3
作者：
Leproult, Emeline;Barluenga, Sofia;Winssinger, Nicolas
通讯作者：
Winssinger, Nicolas
ibrutinib和临床发育中的新型BTK抑制剂。
影响因子：
28.5
作者：
Akinleye A;Chen Y;Mukhi N;Song Y;Liu D
通讯作者：
Liu D