The GID ubiquitin ligase complex is a regulator of AMPK activity and organismal lifespan.
The GID ubiquitin ligase complex is a regulator of AMPK activity and organismal lifespan.
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DOI：
10.1080/15548627.2019.1695399
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发表时间：
2020-09
期刊：
影响因子：
13.3
通讯作者：
Pfirrmann T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu H;Ding J;Köhnlein K;Urban N;Ori A;Villavicencio-Lorini P;Walentek P;Klotz LO;Hollemann T;Pfirrmann T
AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 通过感知细胞的代谢状态来调节细胞能量稳态。 AMPK 通过改变 AMP/ATP 水平以及通过 USP10 去除抑制性泛素残基而产生的磷酸化和去磷酸化来调节。在这种情况下，我们确定了 GID 复合物，一种进化上保守的泛素连接酶复合物 (E3)，作为 AMPK 活性的负调节因子。我们的数据表明，GID 复合物以 AMPK 为目标进行泛素化，从而改变其活性。耗尽 GID 亚基的细胞模拟饥饿状态，如 AMPK 活性增加、巨自噬/自噬通量以及 MTOR 激活减少所示。一致地，秀丽隐杆线虫中的 gid 基因敲低会导致生物体寿命延长。这项研究可能有助于了解 2 型糖尿病和病态肥胖等代谢性疾病，并实施替代治疗方法来改变 AMPK 活性。 ACTB：肌动蛋白，β； ADP：二磷酸腺苷； AMP：单磷酸腺苷； AMPK：AMP 激活的蛋白激酶； ARMC8：犰狳重复包含8； ATP：三磷酸腺苷； BafA1：巴弗洛霉素A1； BCAA：支链氨基酸； BICC1：BicC家族RNA结合蛋白1； BSA：牛血清白蛋白； CAMKK2 激酶：钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶 2，β； CHX：放线菌酮； DMEM：Dulbecco 改良的 Eagle 培养基； E1：泛素激活酶； E2：泛素结合酶； E3：泛素连接酶； ECAR：细胞外酸化率； FACS：荧光相关细胞分选仪； FBP1：果糖双磷酸酶1； FCCP：羰基氰-4(三氟甲氧基)苯腙； G6P：6-磷酸葡萄糖； GDP：二磷酸鸟苷； GFP：绿色荧光蛋白； GID：葡萄糖诱导的降解缺陷； GMP：单磷酸鸟苷； GTP：三磷酸鸟苷； HBP1：高迁移率族盒转录因子1； HPRT：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶； KO：击倒； LE：长时间曝光； MAEA：巨噬细胞成红细胞附着物； MAP1LC3B/LC3B：微管相关蛋白1轻链3β； MKLN1: 麝香蛋白 1; mRNA：信使RNA； MTOR：雷帕霉素的机制靶点； NES：标准化富集分数； OCR：耗氧率； PBS：磷酸盐缓冲盐水； PCK1：磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 1，胞质； PCR：聚合酶链式反应； PFA：多聚甲醛； RANBP9：RAN结合蛋白9； RING：非常有趣的新基因； RMND5：减数分裂核分裂5同系物所必需的； RPS6：核糖体蛋白S6； RPTOR：MTOR 的调节相关蛋白，复合物 1； SE：短曝光； SEM：平均值的标准误差； SQSTM1/p62: 隔离体 1; TSC2：结节性硬化症2； TUBA4A：微管蛋白； TUBE：串联泛素结合实体； Ub：泛素； UPS：泛素蛋白酶体系统； WDR26：WD重复域26； WT：野生型。
The AMP-activated protein kinase (AMPK) regulates cellular energy homeostasis by sensing the metabolic status of the cell. AMPK is regulated by phosphorylation and dephosphorylation as a result of changing AMP/ATP levels and by removal of inhibitory ubiquitin residues by USP10. In this context, we identified the GID-complex, an evolutionarily conserved ubiquitin-ligase-complex (E3), as a negative regulator of AMPK activity. Our data show that the GID-complex targets AMPK for ubiquitination thereby altering its activity. Cells depleted of GID-subunits mimic a state of starvation as shown by increased AMPK activity and macroautophagic/autophagic flux as well as reduced MTOR activation. Consistently, gid-genes knockdown in C. elegans results in increased organismal lifespan. This study may contribute to understand metabolic disorders such as type 2 diabetes mellitus and morbid obesity and implements alternative therapeutic approaches to alter AMPK activity. ACTB: actin, beta; ADP: adenosine diphosphate; AMP: adenosine monophosphate; AMPK: AMP-activated protein kinase; ARMC8: armadillo repeat containing 8; ATP: adenosine triphosphate; BafA1: bafilomycin A1; BCAA: branched chain amino acid; BICC1: BicC family RNA binding protein 1; BSA: bovine serum albumin; CAMKK2 kinase: calcium/calmodulin dependent protein kinase kinase 2, beta; CHX: cycloheximide; DMEM: Dulbecco’s modified Eagle’s medium; E1: ubiquitin-activating enzyme; E2: ubiquitin-conjugating enzyme; E3: ubiquitin ligase; ECAR: extracellular acidification rate; FACS: fluorescent associated cell sorter; FBP1: fructose-bisphosphatase 1; FCCP: carbonyl cyanide-4 (trifluoromethoxy) phenylhydrazone; G6P: glucose-6-phosphate; GDP: guanosine diphosphate; GFP: green fluorescent protein; GID: glucose induced degradation deficient; GMP: guanosine monophosphate; GTP: guanosine triphosphate; HBP1: high mobility group box transcription factor 1; HPRT: hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase; KO: knock out; LE: long exposure; MAEA: macrophage erythroblast attacher; MAP1LC3B/LC3B: microtubule-associated protein 1 light chain 3 beta; MKLN1: muskelin 1; mRNA: messenger RNA; MTOR: mechanistic target of rapamycin; NES: normalized enrichment score; OCR: oxygen consumption rate; PBS: phosphate buffered saline; PCK1: phosphoenolpyruvate carboxykinase 1, cytosolic; PCR: polymerase chain reaction; PFA: paraformaldehyde; RANBP9: RAN binding protein 9; RING: really interesting new gene; RMND5: required for meiotic nuclear division5 homolog; RPS6: ribosomal protein S6; RPTOR: regulatory associated protein of MTOR, complex 1; SE: short exposure; SEM: standard error of the mean; SQSTM1/p62: sequestosome 1; TSC2: tuberous sclerosis complex 2; TUBA4A: tubulin; TUBE: tandem ubiquitin binding entities; Ub: ubiquitin; UPS: ubiquitin proteasome system; WDR26: WD repeat domain 26; WT: wild type.
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DOI：
10.1038/nrneph.2016.108
发表时间：
2016-10
期刊：
Nature reviews. Nephrology
影响因子：
--
作者：
Fantus D;Rogers NM;Grahammer F;Huber TB;Thomson AW
通讯作者：
Thomson AW
影响因子：
7.7
作者：
Lampert F;Stafa D;Goga A;Soste MV;Gilberto S;Olieric N;Picotti P;Stoffel M;Peter M
通讯作者：
Peter M
影响因子：
4.1
作者：
Al-Hakim, Abdallah K.;Zagorska, Anna;Alessi, Dario R.
通讯作者：
Alessi, Dario R.
影响因子：
4.4
作者：
Cox, Juergen;Neuhauser, Nadin;Mann, Matthias
通讯作者：
Mann, Matthias
影响因子：
3.7
作者：
Francis O;Han F;Adams JC
通讯作者：
Adams JC