BAG3 directly interacts with mutated alphaB-crystallin to suppress its aggregation and toxicity.
BAG3 directly interacts with mutated alphaB-crystallin to suppress its aggregation and toxicity.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0016828
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发表时间：
2011-03-15
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Takayama S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hishiya A;Salman MN;Carra S;Kampinga HH;Takayama S
bag 3基因的纯合破坏或基因突变导致小鼠和人类骨骼肌和心肌疾病中的进行性肌原纤维肌病，而小热休克蛋白α B-晶体蛋白基因（α B-crystallin gene，α B-crystallin gene，α B-AB）的突变被报道是肌原纤维肌病的原因。在这里，我们证明了BAG 3通过BAG 3的中间结构域直接结合野生型α B-晶状体蛋白和α B-晶状体蛋白突变体R120 G。在体外结合试验中抑制这种相互作用的肽表明，BAG 3的两个保守的Ile-Pro-瓦尔区域参与与α B-晶状体蛋白的相互作用，这与显示BAG 3与HspB 8和HspB 6结合的结果相似。在HEK 293细胞中，BAG 3过表达增加α B-晶状体蛋白R120 G的溶解度，并抑制其细胞内聚集。在分化的C2 C12小鼠成肌细胞中，BAG 3抑制α B-晶状体蛋白R120 G过表达诱导的细胞死亡。我们的研究结果表明，BAG 3在抑制蛋白质聚集的一个新的功能，所述蛋白质聚集是由负责人类肌原纤维肌病的BAGAB基因突变引起的。
A homozygous disruption or genetic mutation of the bag3 gene causes progressive myofibrillar myopathy in mouse and human skeletal and cardiac muscle disorder while mutations in the small heat shock protein αB-crystallin gene (CRYAB) are reported to be responsible for myofibrillar myopathy. Here, we demonstrate that BAG3 directly binds to wild-type αB-crystallin and the αB-crystallin mutant R120G, via the intermediate domain of BAG3. Peptides that inhibit this interaction in an in vitro binding assay indicate that two conserved Ile-Pro-Val regions of BAG3 are involved in the interaction with αB-crystallin, which is similar to results showing BAG3 binding to HspB8 and HspB6. BAG3 overexpression increased αB-crystallin R120G solubility and inhibited its intracellular aggregation in HEK293 cells. BAG3 suppressed cell death induced by αB-crystallin R120G overexpression in differentiating C2C12 mouse myoblast cells. Our findings indicate a novel function for BAG3 in inhibiting protein aggregation caused by the genetic mutation of CRYAB responsible for human myofibrillar myopathy.
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