Synergy of peptide and sugar in O-GlcNAcase substrate recognition.
Synergy of peptide and sugar in O-GlcNAcase substrate recognition.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2012.01.011
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发表时间：
2012-02-24
影响因子：
--
通讯作者：
van Aalten DM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schimpl M;Borodkin VS;Gray LJ;van Aalten DM
蛋白质O-GlcN酰化是高等真核生物必需的可逆的翻译后修饰。O-GlcNAc转移酶和O-GlcNAcase分别催化O-GlcNAc的加成和去除。我们报道了细菌O-GlcNAcase同系物与三种不同的合成糖肽相互作用的分子细节，这些合成糖肽来自于人类蛋白质组中具有特征性的O-GlcNAc位点。值得注意的是，这些多肽以相似的取向和构象结合了保守的O-GlcNAcase底物结合槽。除了与糖的广泛接触外，O-GlcNAcase还通过疏水相互作用和分子内氢键识别多肽骨架，同时避免与糖肽侧链的相互作用。这些发现阐明了O-GlcNAc酶底物特异性的分子基础，解释了单个酶如何实现完整的O-GlcNAc蛋白质组的循环。此外，这项工作将有助于开发靶向多肽结合部位的O-GlcNAcase抑制剂。►多个O-GlcNAc多肽以相似的取向和构象结合OGA►OGA与底物的肽骨架相互作用，而不是与侧链►分子内氢键影响底物构象和糖肽的Km►不同的OGA抑制剂表现出不同程度的肽拟态
Protein O-GlcNAcylation is an essential reversible posttranslational modification in higher eukaryotes. O-GlcNAc addition and removal is catalyzed by O-GlcNAc transferase and O-GlcNAcase, respectively. We report the molecular details of the interaction of a bacterial O-GlcNAcase homolog with three different synthetic glycopeptides derived from characterized O-GlcNAc sites in the human proteome. Strikingly, the peptides bind a conserved O-GlcNAcase substrate binding groove with similar orientation and conformation. In addition to extensive contacts with the sugar, O-GlcNAcase recognizes the peptide backbone through hydrophobic interactions and intramolecular hydrogen bonds, while avoiding interactions with the glycopeptide side chains. These findings elucidate the molecular basis of O-GlcNAcase substrate specificity, explaining how a single enzyme achieves cycling of the complete O-GlcNAc proteome. In addition, this work will aid development of O-GlcNAcase inhibitors that target the peptide binding site. ► Multiple O-GlcNAc peptides bind OGA with similar orientation and conformations ► OGA interacts with the peptide backbone of substrates, not with side chains ► Intramolecular hydrogen bonds affect substrate conformation and Km of glycopeptides ► Different OGA inhibitors display varying levels of peptide mimicry
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影响因子：
56.9
作者：
CHO, YJ;GORINA, S;PAVLETICH, NP
通讯作者：
PAVLETICH, NP
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
16.8
作者：
Dennis, RJ;Taylor, EJ;Davies, GJ
通讯作者：
Davies, GJ
DOI：
10.1042/bj20101338
发表时间：
2010-11-15
期刊：
The Biochemical journal
影响因子：
--
作者：
Schimpl M;Schüttelkopf AW;Borodkin VS;van Aalten DM
通讯作者：
van Aalten DM
影响因子：
4.3
作者：
Lazarus, BD;Love, DC;Hanover, JA
通讯作者：
Hanover, JA