FAM92A Underlies Nonsyndromic Postaxial Polydactyly in Humans and an Abnormal Limb and Digit Skeletal Phenotype in Mice.
FAM92A Underlies Nonsyndromic Postaxial Polydactyly in Humans and an Abnormal Limb and Digit Skeletal Phenotype in Mice.
复制标题
FAM92A是人类中的非乳状后多态度的基础，小鼠中的异常肢体和数字骨骼表型。
DOI：
10.1002/jbmr.3594
复制
发表时间：
2019-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Leal SM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schrauwen I;Giese AP;Aziz A;Lafont DT;Chakchouk I;Santos-Cortez RLP;Lee K;Acharya A;Khan FS;Ullah A;Nickerson DA;Bamshad MJ;Ali G;Riazuddin S;Ansar M;Ahmad W;Ahmed ZM;Leal SM
多指畸形是一种常见的手足先天性异常。轴后多指（PAP）的特征是一根或多根后部或轴后手指。在一个患有常染色体隐性遗传非综合征轴后多指 A 型 (PAPA) 的巴基斯坦家族中，我们进行了全基因组基因分型、连锁分析以及外显子组和桑格测序。外显子组测序揭示了 8q21.13-q24.12 映射区域内 FAM92A 基因中的纯合无义变异 (c.478C>T, p.[Arg160*])，与 PAPA 表型分离。我们发现 FAM92A 在发育中的小鼠肢体和 E11.5 肢芽中表达，包括进展区和顶端外胚层脊，它强烈定位于纤毛水平，表明在肢体模式中发挥重要作用。所鉴定的变异导致 FAM92A/Chibby1 复合物的丢失，该复合物对于纤毛发生至关重要，并损害 FAM92A 与 Chibby1 在纤毛基部的募集和共定位。此外，我们发现 Fam92a−/− 纯合子小鼠除了肱骨三角肌结节的明显异常外，还表现出异常的手指形态，包括跖骨骨瘤和多指畸形。总之，我们提出了一种由 FAM92A 功能丧失变异引起的新的非综合征性 PAPA 纤毛病。
Polydactyly is a common congenital anomaly of the hand and foot. Postaxial polydactyly (PAP) is characterized by one or more posterior or postaxial digits. In a Pakistani family with autosomal recessive nonsyndromic postaxial polydactyly type A (PAPA), we performed genomewide genotyping, linkage analysis, and exome and Sanger sequencing. Exome sequencing revealed a homozygous nonsense variant (c.478C>T, p.[Arg160*]) in the FAM92A gene within the mapped region on 8q21.13-q24.12 that segregated with the PAPA phenotype. We found that FAM92A is expressed in the developing mouse limb and E11.5 limb bud including the progress zone and the apical ectodermal ridge, where it strongly localizes at the cilia level, suggesting an important role in limb patterning. The identified variant leads to a loss of the FAM92A/Chibby1 complex that is crucial for ciliogenesis and impairs the recruitment and the colocalization of FAM92A with Chibby1 at the base of the cilia. In addition, we show that Fam92a−/− homozygous mice also exhibit an abnormal digit morphology, including metatarsal osteomas and polysyndactyly, in addition to distinct abnormalities on the deltoid tuberosity of their humeri. In conclusion, we present a new nonsyndromic PAPA ciliopathy due to a loss-of-function variant in FAM92A.
登录
查看更多内容
影响因子：
30.8
作者：
Kircher, Martin;Witten, Daniela M.;Jain, Preti;O'Roak, Brian J.;Cooper, Gregory M.;Shendure, Jay
通讯作者：
Shendure, Jay
影响因子：
5.2
作者：
Galjaard, RJH;Smits, APT;Heutink, P
通讯作者：
Heutink, P
影响因子：
2.5
作者：
Biesecker, Leslie G.
通讯作者：
Biesecker, Leslie G.
影响因子：
9.8
作者：
O'Connell, JR;Weeks, DE
通讯作者：
Weeks, DE
影响因子：
30.8
作者：
Abecasis, GR;Cherny, SS;Cardon, LR
通讯作者：
Cardon, LR