Interaction with LC8 is required for Pak1 nuclear import and is indispensable for zebrafish development.
Interaction with LC8 is required for Pak1 nuclear import and is indispensable for zebrafish development.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0006025
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发表时间：
2009-06-26
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Williams JC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lightcap CM;Kari G;Arias-Romero LE;Chernoff J;Rodeck U;Williams JC
Pak1（p21 激活激酶 1）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，参与细胞运动和存活的调节以及乳腺上皮细胞的恶性转化。此外，动力蛋白轻链 LC8 已被描述可与 Pak1 合作参与乳腺癌细胞的恶性转化。 Pak1 本身可能通过磷酸化核蛋白（包括雌激素受体 α）来帮助乳腺癌的发展。最近，我们发现 Pak1 上的 LC8 结合位点与 Pak1 入核所需的核定位序列 (NLS) 相邻。在这里，我们证明 LC8-Pak1 相互作用对于表皮生长因子 (EGF) 诱导 Pak1 在 MCF-7 细胞中的核输入是必需的，并且该事件取决于 LC8 介导的 Pak1 二聚化。相比之下，Pak2 缺乏 LC8 结合位点，但包含与 Pak1 相同的核定位序列，在 EGF 刺激 MCF-7 细胞后仍保留在细胞质中。此外，我们发现，通过注射靶向 Pak 的吗啉代引起的斑马鱼胚胎中的严重发育缺陷可以通过共注射野生型人 Pak1 得到部分挽救，但不能通过共注射破坏 LC8 结合或 NLS 位点的突变 Pak1 mRNA 来挽救。总的来说，这些结果表明 LC8 促进 Pak1 的核输入，并且该功能在脊椎动物发育过程中是不可或缺的。
Pak1 (p21 activated kinase 1) is a serine/threonine kinase implicated in regulation of cell motility and survival and in malignant transformation of mammary epithelial cells. In addition, the dynein light chain, LC8, has been described to cooperate with Pak1 in malignant transformation of breast cancer cells. Pak1 itself may aid breast cancer development by phosphorylating nuclear proteins, including estrogen receptor alpha. Recently, we showed that the LC8 binding site on Pak1 is adjacent to the nuclear localization sequence (NLS) required for Pak1 nuclear import. Here, we demonstrate that the LC8-Pak1 interaction is necessary for epidermal growth factor (EGF)-induced nuclear import of Pak1 in MCF-7 cells, and that this event is contingent upon LC8-mediated Pak1 dimerization. In contrast, Pak2, which lacks an LC8 binding site but contains a nuclear localization sequence identical to that in Pak1, remains cytoplasmic upon EGF stimulation of MCF-7 cells. Furthermore, we show that severe developmental defects in zebrafish embryos caused by morpholino injections targeting Pak are partially rescued by co-injection of wild-type human Pak1, but not by co-injection of mutant Pak1 mRNA disrupting either the LC8 binding or the NLS site. Collectively, these results suggest that LC8 facilitates nuclear import of Pak1 and that this function is indispensable during vertebrate development.
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