FLT4/VEGFR3 activates AMPK to coordinate glycometabolic reprogramming with autophagy and inflammasome activation for bacterial elimination
FLT4/VEGFR3 activates AMPK to coordinate glycometabolic reprogramming with autophagy and inflammasome activation for bacterial elimination
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FLT4/VEGFR3 激活 AMPK 协调糖代谢重编程与自噬和炎症小体激活以消除细菌
DOI：
10.1080/15548627.2021.1985338
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发表时间：
2021-10
期刊：
影响因子：
13.3
通讯作者：
Wang Hongyan
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ma Li;Li Weiyun;Zhang Yanbo;Qi Linlin;Zhao Qi;Li Na;Lu Yao;Zhang Luqing;Zhou Fei;Wu Yichun;He Yongning;Yu Hongxiu;He Yulong;Wei Bin;Wang Hongyan
摘要 巨噬细胞响应巨自噬/自噬、炎症小体激活和细胞焦亡而快速经历糖酵解重编程，以清除细菌。鉴定参与这三个事件的关键分子将提供关键的潜在治疗应用。鼠伤寒沙门氏菌感染后，FLT4/VEGFR3 及其配体 VEGFC 在巨噬细胞中诱导表达，FLT4 信号传导抑制 CASP1 (caspase 1) 依赖性炎症小体激活和焦亡，但增强 MAP1LC3/LC3 激活以消除细菌。一致地，缺乏胞外配体结合结构域的FLT4突变体在感染后增加了巨噬细胞和肝脏中琥珀酸和乳酸等促炎代谢物的产生，并减少了柠檬酸和NAD(P)H等抗菌代谢物。从机制上讲，FLT4 招募 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 并磷酸化 PRKAA/α 亚基中的 Y247 和 Y441/442 以激活 AMPK。 AMPK 激动剂 AICAR 可以挽救表达突变体 FLT4 的巨噬细胞中的糖酵解重编程和炎性小体激活，这对于携带 Flt4 突变的患者具有潜在的转化应用，以预防复发感染。总的来说，我们阐明了巨噬细胞中的 FLT4-AMPK 模块协调糖酵解重编程、自噬、炎性体激活和焦亡以消除入侵细菌。缩写：3-MA：3-甲基腺嘌呤； AICAR：5-氨基咪唑-4-甲酰胺1-β-D-呋喃核苷； AMP：单磷酸腺苷； AMPK：AMP 激活的蛋白激酶； ATP：三磷酸腺苷； BMDM：骨髓源性巨噬细胞； CASP1: 半胱天冬酶 1; CFU：菌落形成单位； FLT4/VEGFR3：FMS 样酪氨酸激酶 4； GFP：绿色荧光蛋白； LDH：乳酸脱氢酶； LPS：脂多糖； MAP1LC3/LC3：微管相关蛋白1轻链3； PEM：腹腔渗出巨噬细胞； PRKAA1/AMPKα1：蛋白激酶，AMP 激活，α1 催化亚基； PYCARD/ASC：包含PYD和CARD域； ROS：活性氧； SQSTM1/p62: 隔离体 1; TLR4：Toll样受体4； ULK1：unc-51 样自噬激活激酶 1； VEGFC：血管内皮生长因子C； WT：野生型
ABSTRACT Macrophages rapidly undergo glycolytic reprogramming in response to macroautophagy/autophagy, inflammasome activation and pyroptosis for the clearance of bacteria. Identification the key molecules involved in these three events will provide critical potential therapeutic applications. Upon S. typhimurium infection, FLT4/VEGFR3 and its ligand VEGFC were inducibly expressed in macrophages, and FLT4 signaling inhibited CASP1 (caspase 1)-dependent inflammasome activation and pyroptosis but enhanced MAP1LC3/LC3 activation for elimination of the bacteria. Consistently, FLT4 mutants lacking the extracellular ligand-binding domain increased production of the proinflammatory metabolites such as succinate and lactate, and reduced antimicrobial metabolites including citrate and NAD(P)H in macrophages and liver upon infection. Mechanistically, FLT4 recruited AMP-activated protein kinase (AMPK) and phosphorylated Y247 and Y441/442 in the PRKAA/alpha subunit for AMPK activation. The AMPK agonist AICAR could rescue glycolytic reprogramming and inflammasome activation in macrophages expressing the mutant FLT4, which has potential translational application in patients carrying Flt4 mutations to prevent recurrent infections. Collectively, we have elucidated that the FLT4-AMPK module in macrophages coordinates glycolytic reprogramming, autophagy, inflammasome activation and pyroptosis to eliminate invading bacteria. Abbreviations: 3-MA: 3-methyladenine; AICAR: 5-aminoimidazole-4-carboxamide1-β-D-ribofuranoside; AMP: adenosine monophosphate; AMPK: AMP-activated protein kinase; ATP: adenosine triphosphate; BMDM: bone marrow-derived macrophage; CASP1: caspase 1; CFUs: colony-forming units; FLT4/VEGFR3: FMS-like tyrosine kinase 4; GFP: green fluorescent protein; LDH: lactate dehydrogenase; LPS: lipopolysaccharide; MAP1LC3/LC3: microtubule-associated protein 1 light chain 3; PEM: peritoneal exudate macrophage; PRKAA1/AMPKα1: protein kinase, AMP-activated, alpha 1 catalytic subunit; PYCARD/ASC: PYD and CARD domain containing; ROS: reactive oxygen species; SQSTM1/p62: sequestosome 1; TLR4: toll-like receptor 4; ULK1: unc-51 like autophagy activating kinase 1; VEGFC: vascular endothelial growth factor C; WT: wild type
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AMP激活的蛋白激酶对ULK1（HATG1）的磷酸化将能量传感连接到线粒体。
DOI：
10.1126/science.1196371
发表时间：
2011-01-28
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Egan DF;Shackelford DB;Mihaylova MM;Gelino S;Kohnz RA;Mair W;Vasquez DS;Joshi A;Gwinn DM;Taylor R;Asara JM;Fitzpatrick J;Dillin A;Viollet B;Kundu M;Hansen M;Shaw RJ
通讯作者：
Shaw RJ
影响因子：
21.3
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
--
作者：
Yamada E;Okada S;Bastie CC;Vatish M;Nakajima Y;Shibusawa R;Ozawa A;Pessin JE;Yamada M
通讯作者：
Yamada M
影响因子：
11.1
作者：
Van Wyngene L;Vandewalle J;Libert C
通讯作者：
Libert C
DOI：
10.1093/jnci/94.11.819
发表时间：
2002-06-05
期刊：
JOURNAL OF THE NATIONAL CANCER INSTITUTE
影响因子：
--
作者：
He, YL;Kozaki, KI;Alitalo, K
通讯作者：
Alitalo, K