Adeno-associated virus-mediated delivery of anti-miR-199a tough decoys attenuates cardiac hypertrophy by targeting PGC-1alpha.
Adeno-associated virus-mediated delivery of anti-miR-199a tough decoys attenuates cardiac hypertrophy by targeting PGC-1alpha.
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DOI：
10.1016/j.omtn.2020.11.007
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发表时间：
2021-03-05
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Luo Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yan H;Wang H;Zhu X;Huang J;Li Y;Zhou K;Hua Y;Yan F;Wang DZ;Luo Y
微小RNA（miRNAs）是心肌肥大和心力衰竭过程中的重要调节因子。先前的研究表明，在压力超负荷诱导的心肌肥大中，miR - 199a表达上调，并且抑制miR - 199a可在体外减轻心肌肥大。然而，抗miR - 199a治疗在体内心肌肥大模型中的治疗作用却鲜为人知。在此，我们展示了一种有效且实用的方法，通过注射腺相关病毒（AAV）介导的抗miR - 199a强诱饵（TuDs）来治疗小鼠心肌肥大并恢复心脏功能。RNA - seq转录组分析表明，在抗miR - 199a治疗后恢复的心脏中，与细胞质翻译和线粒体呼吸链复合物组装相关的基因表达上调。我们进一步验证了PGC - 1α是miR - 199a的直接靶标，参与治疗效果以及PGC - 1α/ERRα轴的调控，并且线粒体脂肪酸氧化和氧化磷酸化的下游通路构成了我们抗miR - 199a治疗小鼠中线粒体结构和功能恢复的潜在机制。我们的研究强调了miR - 199a在心肌肥大中的重要调节作用以及AAV介导的miRNA传递系统的价值。
先前的研究表明，在压力超负荷诱导的心肌肥大中miR - 199a表达上调，并且抑制miR - 199a可在体外减轻心肌肥大。本研究展示了一种有效且实用的方法，通过注射腺相关病毒介导的针对PGC - 1α/ERR轴的抗miR - 199a强诱饵来治疗小鼠心肌肥大并恢复心脏功能。
MicroRNAs (miRNAs) are important regulators in the process of cardiac hypertrophy and heart failure. Previous studies have shown that miR-199a is upregulated in pressure-overload cardiac hypertrophy and that inhibition of miR-199a attenuates cardiac hypertrophy in vitro. However, the therapeutic role of anti-miR-199a treatment in the cardiac hypertrophy in vivo model is less known. Here, we show an efficient and useful method to treat mouse cardiac hypertrophy and restore cardiac function through injection of adeno-associated virus (AAV)-mediated anti-miR-199a tough decoys (TuDs). RNA-seq transcriptome analysis indicated that genes related to cytoplasmic translation and mitochondrial respiratory chain complex assembly were upregulated in anti-miR-199a-treated recovered hearts. We further validated that PGC-1α is the direct target of miR-199a involved in the therapeutic effect and the regulation of the PGC-1α/ERRα axis and that the downstream pathway of mitochondrial fatty acid oxidation and oxidative phosphorylation constitute the underlying mechanism of the restored mitochondrial structure and function in our anti-miR-199a-treated mice. Our study highlights the important regulatory role of miR-199a in cardiac hypertrophy and the value of the AAV-mediated miRNA delivery system. Previous studies showed that miR-199a is upregulated in pressure-overload cardiac hypertrophy, and inhibition of miR-199a attenuated cardiac hypertrophy in vitro. This study showed an efficient and useful way to treat mice cardiac hypertrophy and restored cardiac function through injection of adeno-associated virus-mediated anti-miR-199a tough decoys targeting the PGC-1α/ERR axis.
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