Crucial role of posttranslational modifications of integrin α3 in interstitial lung disease and nephrotic syndrome.
Crucial role of posttranslational modifications of integrin α3 in interstitial lung disease and nephrotic syndrome.
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整合素α3翻译后修饰在间质性肺疾病和肾病综合征中的关键作用。
作者：
E. Yalçın;Yinghong He;D. Orhan;C. Pazzagli;N. Emiralioğlu;C. Has
间质性肺病、肾病综合征和交界性大疱性表皮松解症是一种常染色体隐性遗传性多器官疾病，由整合素 α3 亚基 (ITGA3) 基因突变引起。全面的表现和基因型-表型相关性仍不清楚。在这里，我们揭示了导致单一氨基酸取代 p.R463W 的纯合 ITGA3 突变的致病作用和分子机制。该患者在出生第一周就出现呼吸窘迫和紫绀发作，并患有肾病综合征。尽管没有皮肤脆性的临床证据，但对皮肤样本和皮肤上皮细胞的分析能够直接评估真实的突变蛋白。我们发现，该突变改变了整合素α3亚基的胞外β-螺旋桨结构域的构象，阻止了N-连接寡糖的正确加工、与β1整合素的异二聚化以及通过在高尔基体中裂解成重链和轻链的成熟。共聚焦显微镜证明突变蛋白在细胞内积累，但如流式细胞术所示，它不存在于粘着斑或细胞膜上。这些发现强调，整合素 α3 亚基中单个氨基酸的变化可能会严重改变该整合素的结构和复杂加工，从而完全阻止其功能。本报告还强调，ITGA3 突变可能是仅导致早发型呼吸系统和肾脏受累的非典型病例的原因。
Interstitial lung disease, nephrotic syndrome and junctional epidermolysis bullosa is an autosomal recessive multiorgan disorder caused by mutations in the gene for the integrin α3 subunit (ITGA3). The full spectrum of manifestations and genotype-phenotype correlations is still poorly characterized. Here, we uncovered the disease-causing role and the molecular mechanisms underlying a homozygous ITGA3 mutation leading to the single amino acid substitution, p.R463W. The patient suffered from respiratory distress and episodes of cyanosis with onset in the first week of life and had a nephrotic syndrome. Although there was no clinical evidence for cutaneous fragility, the analysis of a skin sample and of skin epithelial cells enabled the direct assessment of the authentic mutant protein. We show that the mutation altered the conformation of the extracellular β-propeller domain of the integrin α3 subunit preventing correct processing of N-linked oligosaccharides, heterodimerization with β1 integrin and maturation through cleavage into heavy and light chains in the Golgi. Confocal microscopy demonstrated that the mutant protein accumulated intracellularly, but it was not present in focal adhesions or on the cell membrane as shown by flow cytometry. These findings highlight that single amino acid changes in the integrin α3 subunit may crucially alter the structure and complex processing of this integrin, completely preventing its functionality. The present report also underscores that ITGA3 mutations may account for atypical cases solely with early onset respiratory and renal involvement.
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Alpha 3 beta 1 整合素在肾脏和肺器官发生中起着至关重要的作用。
DOI：
10.1242/dev.122.11.3537
发表时间：
1996
期刊：
Development (Cambridge, England)
影响因子：
--
作者：
Kreidberg,JA;Donovan,MJ;Goldstein,SL;Rennke,H;Shepherd,K;Jones,RC;Jaenisch,R
通讯作者：
Jaenisch,R
α 3A β 1 整合素定位于焦点接触以响应不同的细胞外基质蛋白。
影响因子：
4
作者：
DiPersio,CM;Shah,S;Hynes,RO
通讯作者：
Hynes,RO
层粘连蛋白 5 的 α3β1 和 α6β4 整合素受体对于皮肤发育过程中的表皮形态发生和稳态不是必需的。
影响因子：
4
作者：
DiPersio,CM;vanderNeut,R;Georges-Labouesse,E;Kreidberg,JA;Sonnenberg,A;Hynes,RO
通讯作者：
Hynes,RO
使用激活和抑制抗体鉴定整合素 β1 亚基的调节区域。
DOI：
--
发表时间：
1993
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Takada,Y;Puzon,W
通讯作者：
Puzon,W
肾脏，肺和皮肤病的整合素α3突变。
DOI：
10.1056/nejmoa1110813
发表时间：
2012-04-19
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Has C;Spartà G;Kiritsi D;Weibel L;Moeller A;Vega-Warner V;Waters A;He Y;Anikster Y;Esser P;Straub BK;Hausser I;Bockenhauer D;Dekel B;Hildebrandt F;Bruckner-Tuderman L;Laube GF
通讯作者：
Laube GF