A small molecule compound with an indole moiety inhibits the main protease of SARS-CoV-2 and blocks virus replication.
A small molecule compound with an indole moiety inhibits the main protease of SARS-CoV-2 and blocks virus replication.
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DOI：
10.1038/s41467-021-20900-6
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发表时间：
2021-01-28
影响因子：
16.6
通讯作者：
Mitsuya H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hattori SI;Higashi-Kuwata N;Hayashi H;Allu SR;Raghavaiah J;Bulut H;Das D;Anson BJ;Lendy EK;Takamatsu Y;Takamune N;Kishimoto N;Murayama K;Hasegawa K;Li M;Davis DA;Kodama EN;Yarchoan R;Wlodawer A;Misumi S;Mesecar AD;Ghosh AK;Mitsuya H
除雷米昔韦外，目前还没有针对SARS-CoV-2感染的特效抗病毒药物。在这里，我们表征了两个小分子化合物，命名为GRL-1720和5h，分别含有吲哚和吲哚部分，它们针对SARS-CoV-2主要蛋白酶(MPRO)。以VeroE6细胞为基础，采用核糖核酸定量聚合酶链式反应、细胞病理学和免疫细胞化学等方法，发现两个化合物对GRL-1720和GRL-1720的EC50值分别为15 ± 4和4.2 ± 0.7μM。雷美地韦在高浓度下允许病毒突破；然而，化合物5h在体外完全阻止SARS-CoV-2感染，而没有病毒突破或检测到的细胞毒性。5h联合瑞德韦对SARS-CoV-2有协同作用。X-射线结构分析表明，5H与MPRO形成共价键，并与多个活性中心氨基酸残基发生极性相互作用。提示5h可能是SARS-CoV-2感染治疗药物开发中的一种主要的MPRO抑制剂。在这里，作者利用体外试验和结构分析，表征了两个小分子的抗SARS-CoV-2性质，表明它们结合和靶向病毒主要蛋白酶(MPRO)，并在体外与瑞希韦联合显示出协同抗病毒作用。
Except remdesivir, no specific antivirals for SARS-CoV-2 infection are currently available. Here, we characterize two small-molecule-compounds, named GRL-1720 and 5h, containing an indoline and indole moiety, respectively, which target the SARS-CoV-2 main protease (Mpro). We use VeroE6 cell-based assays with RNA-qPCR, cytopathic assays, and immunocytochemistry and show both compounds to block the infectivity of SARS-CoV-2 with EC50 values of 15 ± 4 and 4.2 ± 0.7 μM for GRL-1720 and 5h, respectively. Remdesivir permitted viral breakthrough at high concentrations; however, compound 5h completely blocks SARS-CoV-2 infection in vitro without viral breakthrough or detectable cytotoxicity. Combination of 5h and remdesivir exhibits synergism against SARS-CoV-2. Additional X-ray structural analysis show that 5h forms a covalent bond with Mpro and makes polar interactions with multiple active site amino acid residues. The present data suggest that 5h might serve as a lead Mpro inhibitor for the development of therapeutics for SARS-CoV-2 infection. Here, using in vitro assays and structural analysis, the authors characterize the anti-SARS-CoV-2 properties of two small molcules, showing these to bind and target the virus main protease (Mpro), and to exhibit a synergistic antiviral effect when combined with remdesivir in vitro.
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影响因子：
158.5
作者：
Li, Qun;Guan, Xuhua;Feng, Zijian
通讯作者：
Feng, Zijian
影响因子：
--
作者：
Ghosh, Arun K.;Xi, Kai;Johnson, Michael E.;Baker, Susan C.;Mesecar, Andrew D.
通讯作者：
Mesecar, Andrew D.
DOI：
10.1074/jbc.m109.095851
发表时间：
2010-09-03
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Li C;Qi Y;Teng X;Yang Z;Wei P;Zhang C;Tan L;Zhou L;Liu Y;Lai L
通讯作者：
Lai L
影响因子：
5.4
作者：
Lindner, HA;Fotouhi-Ardakani, N;Ménard, R
通讯作者：
Ménard, R
DOI：
10.1074/jbc.m310875200
发表时间：
2004-01-16
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Fan K;Wei P;Feng Q;Chen S;Huang C;Ma L;Lai B;Pei J;Liu Y;Chen J;Lai L
通讯作者：
Lai L