The Csk-Associated Adaptor PAG Inhibits Effector T Cell Activation in Cooperation with Phosphatase PTPN22 and Dok Adaptors.
The Csk-Associated Adaptor PAG Inhibits Effector T Cell Activation in Cooperation with Phosphatase PTPN22 and Dok Adaptors.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2016.11.035
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发表时间：
2016-12-06
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Veillette A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Davidson D;Zhong MC;Pandolfi PP;Bolland S;Xavier RJ;Seed B;Li X;Gu H;Veillette A
跨膜接头 PAG (Cbp) 已被提议通过灭活膜相关的 Src 激酶来介导 Csk 的膜募集，Csk 是一种细胞质蛋白酪氨酸激酶，在 T 细胞激活过程中发挥关键的抑制作用。然而，该模型尚未得到遗传证据的验证。在这里，我们证明 PAG 缺陷小鼠在效应细胞中表现出增强的 T 细胞激活反应，但在初始 T 细胞中则不然。 PAG 缺陷小鼠还具有增强的 T 细胞依赖性自身免疫性和对 T 细胞无反应性的更强抵抗力。有趣的是，在没有 PAG 的情况下，Csk 与替代伙伴（即磷酸酶 PTPN22 和 Dok 接头）的联系更加紧密。将 PAG 缺陷与 PTPN22 或 Dok 接头缺陷相结合可进一步增强效应 T 细胞反应。与 PAG 不同，Cbl 泛素连接酶抑制初始 T 细胞的激活，但不抑制效应 T 细胞的激活。因此，Csk 相关 PAG 是控制效应 T 细胞激活的抑制机制的关键组成部分，与 PTPN22 和 Dok 适配器配合。
Transmembrane adaptor PAG (Cbp) has been proposed to mediate membrane recruitment of Csk, a cytoplasmic protein tyrosine kinase playing a critical inhibitory role during T cell activation, by inactivating membrane-associated Src kinases. However, this model has not been validated by genetic evidence. Here we demonstrate that PAG-deficient mice display enhanced T cell activation responses in effector, but not in naive, T cells. PAG-deficient mice also have augmented T cell-dependent autoimmunity and greater resistance to T cell anergy. Interestingly, in absence of PAG, Csk becomes more associated with alternative partners, i.e. phosphatase PTPN22 and Dok adaptors. Combining PAG deficiency with PTPN22 or Dok adaptor deficiency further enhances effector T cell responses. Unlike PAG, Cbl ubiquitin ligases inhibit activation of naïve, but not of effector, T cells. Thus, Csk-associating PAG is a critical component of the inhibitory machinery controlling effector T cell activation, in cooperation with PTPN22 and Dok adaptors.
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