Rational design of small molecule inhibitors targeting RhoA subfamily Rho GTPases.
Rational design of small molecule inhibitors targeting RhoA subfamily Rho GTPases.
复制标题
DOI：
10.1016/j.chembiol.2012.05.009
复制
发表时间：
2012-06-22
影响因子：
--
通讯作者：
Zheng Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shang X;Marchioni F;Sipes N;Evelyn CR;Jerabek-Willemsen M;Duhr S;Seibel W;Wortman M;Zheng Y
Rho GTP酶参与多种细胞功能，是潜在的治疗靶点。通过虚拟筛选，我们已经确定了一个Rho特异性抑制剂，Rhosin。Rhosin含有两个由连接体连接的芳香环，它以亚微摩尔的Kd与RhoA的Trp58表面结合，并有效地抑制GEF催化的RhoA活化。在细胞中，Rhosin特异性抑制RhoA活性和RhoA介导的细胞功能，而不影响Cdc42或Rac1信号传导活性。通过抑制RhoA或RhoC活性，Rhosin可以抑制乳腺癌细胞的乳腺球形成，抑制乳腺上皮细胞的侵袭，并与NGF协同诱导PC12细胞的神经突起生长。因此，合理设计RhoA亚家族特异性小分子抑制剂，对研究RhoGT3的生理和病理作用具有重要意义。
Rho GTPases have been implicated in diverse cellular functions and are potential therapeutic targets. By virtual screening, we have identified a Rho specific inhibitor, Rhosin. Rhosin contains two-aromatic rings tethered by a linker, and it binds to the surface area sandwiching Trp58 of RhoA with a submicromolar Kd and effectively inhibits GEF-catalyzed RhoA activation. In cells Rhosin specifically inhibited RhoA activity and RhoA-mediated cellular function without affecting Cdc42 or Rac1 signaling activities. By suppressing RhoA or RhoC activity Rhosin could inhibit mammary sphere formation by breast cancer cells, suppress invasion of mammary epithelial cells, and induce neurite outgrowth of PC12 cells in synergy with NGF. Thus, the rational designed RhoA subfamily specific small molecule inhibitor is useful for studying the physiological and pathologic roles of Rho GTPase.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1073/pnas.0603873103
发表时间：
2006-12-26
影响因子：
11.1
作者：
Duhr, Stefan;Braun, Dieter
通讯作者：
Braun, Dieter
影响因子：
5.3
作者：
Kozma, R;Sarner, S;Lim, L
通讯作者：
Lim, L
影响因子：
64.8
作者：
Clark, EA;Golub, TR;Hynes, RO
通讯作者：
Hynes, RO
影响因子：
2.9
作者：
Krieger, E;Darden, T;Vriend, G
通讯作者：
Vriend, G
影响因子：
4.8
作者：
Melendez, Jaime;Stengel, Kristy;Zheng, Yi
通讯作者：
Zheng, Yi