Loss of tumor suppressor inositol polyphosphate 4-phosphatase type B impairs DNA double-strand break repair by destabilization of DNA tethering protein Rad50
Loss of tumor suppressor inositol polyphosphate 4-phosphatase type B impairs DNA double-strand break repair by destabilization of DNA tethering protein Rad50
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肿瘤抑制因子肌醇多磷酸 4-磷酸酶 B 型的缺失会通过 DNA 束缚蛋白 Rad50 的不稳定来损害 DNA 双链断裂修复
DOI：
10.1038/s41419-020-2491-3
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发表时间：
2020-04
影响因子：
9
通讯作者：
Chunshui Zhou
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yue Sun;Xuelian Ning;Jiankun Fan;Ji;ong Hu;Yanting Jiang;Ziqi Hu;Joao A. Paulo;Jichao Liu;Xiaohong Qiu;Hui Xu;Songbin Fu;Steven P. Gygi;Jinwei Zhang;Chunshui Zhou
基因组不稳定性是恶性肿瘤的基本标志。肿瘤抑制因子通常在维持基因组稳定性方面发挥作用。我们先前的基因筛选发现肌醇多磷酸4-磷酸酶B型（INPP 4 B）主要水解磷脂酰肌醇3，4-二磷酸，是肺癌细胞中潜在的肿瘤抑制剂。INPP 4 B如何调节肺癌细胞的基因组稳定性尚不清楚。在这里，我们报告了通过Crispr-Cas9基因编辑敲除肺腺癌A549细胞中的INPP 4 B导致对电离辐射（IR），PARP抑制剂奥拉帕尼和受损的DNA同源重组修复的敏感性。在INPP 4 B敲除细胞中重新引入Crispr-Cas9抗性INPP 4 B基因部分恢复了它们对IR的抗性，表明INPP 4 B蛋白的损失与增加的IR敏感性相关。此外，我们发现，异位表达的INPP 4 B在A549细胞响应IR辐射的再分布从细胞质到细胞核和内源性INPP 4 B蛋白与Rad 50，一个关键的MRN复杂的组件拴系DNA双链断裂相互作用。INPP 4 B蛋白的缺失导致Rad 50在体内的稳定性降低，这表明肿瘤抑制因子INPP 4 B通过促进Rad 50介导的DNA双链断裂修复在维持基因组完整性方面具有意想不到的作用。总之，我们的研究结果支持INPP 4 B通过保护基因组稳定性以及抑制PI 3 K-Akt-mTOR信号传导来抑制肿瘤发生的双重作用，并为临床上INPP 4 B缺陷或缺乏的患者提供个性化癌症治疗的新治疗策略。
Genome instability is the fundamental hallmark of malignant tumors. Tumor suppressors often play a role in maintaining genome stability. Our previous genetic screen identified inositol polyphosphate 4-phosphatase type B (INPP4B), primarily hydrolyzing phosphatidylinositol 3, 4-disphosphate, is a potential tumor suppressor in lung cancer cells. How INPP4B regulates the genome stability of lung cancer cells is unclear. Here we report knockout of INPP4B in lung adenocarcinoma A549 cells by Crispr-Cas9 gene editing leads to sensitization to ionizing radiation (IR), PARP inhibitor olaparib and impaired DNA homologous recombination repair. Re-introduction of a Crispr-Cas9 resistant INPP4B gene in the INPP4B knockout cells partially restored their resistance to IR, indicating loss of INPP4B protein is relevant to the increased IR sensitivity. Furthermore, we showed ectopic expressed INPP4B in A549 cells responds to IR irradiation by redistribution from cytoplasm to nucleus and endogenous INPP4B protein interacts with Rad50, a crucial MRN complex component for tethering DNA double-strand breaks. Loss of INPP4B protein results in decreased stability of Rad50 in vivo, suggesting an unanticipated role of tumor suppressor INPP4B in maintaining genome integrity via facilitating Rad50 mediated DNA double-strand break repair. Taken together, our findings support a dual role of INPP4B in suppression of tumorigenesis by safeguarding genome stability, as well as inhibiting of PI3K-Akt-mTOR signaling, and offer a new therapeutic strategy for personalized cancer treatment to patients with INPP4B defects or deficiency in the clinic.
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DOI：
10.1111/j.1365-2613.2010.00734.x
发表时间：
2010-12-01
影响因子：
3
作者：
Barry, Sean P.;Townsend, Paul A.;Stephanou, Anastasis
通讯作者：
Stephanou, Anastasis
影响因子：
--
作者：
Ip LR;Poulogiannis G;Viciano FC;Sasaki J;Kofuji S;Spanswick VJ;Hochhauser D;Hartley JA;Sasaki T;Gewinner CA
通讯作者：
Gewinner CA
影响因子：
64.5
作者：
Song MS;Carracedo A;Salmena L;Song SJ;Egia A;Malumbres M;Pandolfi PP
通讯作者：
Pandolfi PP
通过亲和蛋白质组学鉴定翻译控制的肿瘤蛋白促进癌细胞 DNA 同源重组修复
影响因子：
8
作者：
Li Y;Sun H;Zhang C;Liu J;Zhang H;Fan F;Everley RA;Ning X;Sun Y;Hu J;Liu J;Zhang J;Ye W;Qiu X;Dai S;Liu B;Xu H;Fu S;Gygi SP;Zhou C
通讯作者：
Zhou C
影响因子：
6.4
作者：
Fan, Cong;Zhang, Juan;Xie, Yuntao
通讯作者：
Xie, Yuntao