microRNA-181a downregulates deptor for TGFβ-induced glomerular mesangial cell hypertrophy and matrix protein expression.
microRNA-181a downregulates deptor for TGFβ-induced glomerular mesangial cell hypertrophy and matrix protein expression.
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DOI：
10.1016/j.yexcr.2018.01.021
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发表时间：
2018-03-01
影响因子：
3.7
通讯作者：
Choudhury GG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Maity S;Bera A;Ghosh-Choudhury N;Das F;Kasinath BS;Choudhury GG
TGFβ 有助于包括糖尿病肾病在内的各种肾脏疾病中的系膜细胞肥大和基质蛋白增加。 Deptor 是一种 mTOR 相互作用蛋白，可抑制 mTORC1 和 mTORC2 活性。我们最近发现 TGFβ 诱导的 deptor 抑制会增加 mTOR 活性。 TGFβ 调节 deptor 表达的机制尚不清楚。在这里，我们将 deptor 确定为 microRNA-181a 的靶标。我们发现，在系膜细胞中，TGFβ 会增加 miR-181a 的表达，从而下调 deptor。 deptor 的减少会增强 mTORC2 活性，导致 Akt 激酶磷酸化/激活。 Akt 促进 PRAS40 和马铃薯蛋白的磷酸化失活，从而刺激 mTORC1。 miR-181a-mimic 增加了 mTORC1 和 C2 的活性，而抗 miR-181a 则抑制它们。 mTORC1 通过翻译起始和延伸抑制子 4EBP-1 和 eEF2 激酶的磷酸化来控制蛋白质合成。 TGFβ刺激的miR-181a增加了4EBP-1和eEF2激酶的磷酸化，导致它们失活。 miR-181a 依赖性 eEF2 激酶失活导致 eEF2 去磷酸化。因此，与 TGFβ 类似，miR-181a-mimic 增加了肾小球系膜细胞的蛋白质合成和肥大。抗 miR-181a 以 deptor 依赖性方式阻断这些事件。最后，TGFβ-miR-181a驱动的deptor下调增加了纤连蛋白的表达。我们的结果发现了一种涉及 miR-181a 驱动的 deptor 下调的新机制，该机制导致肾脏并发症中的系膜细胞病理。
TGFβ contributes to mesangial cell hypertrophy and matrix protein increase in various kidney diseases including diabetic nephropathy. Deptor is an mTOR-interacting protein and suppresses mTORC1 and mTORC2 activities. We have recently shown that TGFβ-induced inhibition of deptor increases the mTOR activity. The mechanism by which TGFβ regulates deptor expression is not known. Here we identify deptor as a target of the microRNA-181a. We show that in mesangial cells, TGFβ increases the expression of miR-181a to downregulate deptor. Decrease in deptor augments mTORC2 activity, resulting in phosphorylation/activation of Akt kinase. Akt promotes inactivating phosphorylation of PRAS40 and tuberin, leading to stimulation of mTORC1. miR-181a-mimic increased mTORC1 and C2 activities, while anti-miR-181a inhibited them. mTORC1 controls protein synthesis via phosphorylation of translation initiation and elongation suppressors 4EBP-1 and eEF2 kinase. TGFβ-stimulated miR-181a increased the phosphorylation of 4EBP-1 and eEF2 kinase, resulting in their inactivation. miR-181a-dependent inactivation of eEF2 kinase caused dephosphorylation of eEF2. Consequently, miR-181a-mimic increased protein synthesis and hypertrophy of mesangial cells similar to TGFβ. Anti-miR-181a blocked these events in a deptor-dependent manner. Finally, TGFβ-miR-181a-driven deptor downregulation increased the expression of fibronectin. Our results identify a novel mechanism involving miR-181a-driven deptor downregulation, which contributes to mesangial cell pathologies in renal complications.
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DOI：
10.1038/nrneph.2016.108
发表时间：
2016-10
期刊：
Nature reviews. Nephrology
影响因子：
--
作者：
Fantus D;Rogers NM;Grahammer F;Huber TB;Thomson AW
通讯作者：
Thomson AW
影响因子：
13.2
作者：
Franz, Stefan;Regeniter, Axel;Dickenmann, Michael
通讯作者：
Dickenmann, Michael
影响因子：
15.9
作者：
Goedel, Markus;Hartleben, Bjoern;Huber, Tobias B.
通讯作者：
Huber, Tobias B.
影响因子：
5.5
作者：
Bera, Amit;Das, Falguni;Choudhury, Goutam Ghosh
通讯作者：
Choudhury, Goutam Ghosh
影响因子：
4.8
作者：
Dey N;Bera A;Das F;Ghosh-Choudhury N;Kasinath BS;Choudhury GG
通讯作者：
Choudhury GG