Global transcriptional and translational repression in human-embryonic-stem-cell-derived Rett syndrome neurons.
Global transcriptional and translational repression in human-embryonic-stem-cell-derived Rett syndrome neurons.
复制标题
人胚胎干细胞来源的雷特综合征神经元的全局转录和翻译抑制。
DOI：
10.1016/j.stem.2013.09.001
复制
发表时间：
2013-10-03
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Jaenisch, Rudolf
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li, Yun;Wang, Haoyi;Muffat, Julien;Cheng, Albert W.;Orlando, David A.;Loven, Jakob;Kwok, Show-ming;Feldman, Danielle A.;Bateup, Helen S.;Gao, Qing;Hockemeyer, Dirk;Mitalipova, Maisam;Lewis, Caroline A.;Vander Heiden, Matthew G.;Sur, Mriganka;Young, Richard A.;Jaenisch, Rudolf
瑞特综合征（RTT）是由MECP2突变引起的，MECP2是一种甲基CpG结合蛋白，被认为是一种全局转录抑制因子。在此，我们利用一种瑞特综合征的同基因人类胚胎干细胞模型表明，MECP2突变神经元呈现出该疾病的关键分子和细胞特征。无偏的全局基因表达分析表明，MECP2在神经元中作为全局基因激活因子发挥作用，但在神经前体细胞中并非如此。神经元中转录的减少与新生蛋白质合成的显著减少相关联，并且MECP2的缺失表现为AKT/mTOR通路活性的严重缺陷。MECP2的缺失还导致突变神经元中线粒体功能受损。通过外源性生长因子激活AKT/mTOR信号通路，或者通过去除PTEN来增强蛋白质合成，可改善突变神经元的疾病表型。我们的研究结果表明MECP2在维持人类神经元细胞中活跃的基因转录方面具有至关重要的作用。
Rett Syndrome (RTT) is caused by mutations of MECP2, a methyl CpG binding protein thought to act as a global transcriptional repressor. Here we show, using an isogenic human embryonic stem cell model of RTT, that MECP2 mutant neurons display key molecular and cellular features of this disorder. Unbiased global gene expression analyses demonstrate that MECP2 functions as global gene activator in neurons but not in neural precursors. Decreased transcription in neurons was coupled with a significant reduction in nascent protein synthesis and lack of MECP2 was manifested as a severe defect in the activity of the AKT/mTOR pathway. Lack of MECP2 also leads to impaired mitochondrial function in mutant neurons. Activation of AKT/mTOR signaling by exogenous growth factors or by depleting PTEN boosted protein synthesis and ameliorated disease phenotypes in mutant neurons. Our findings indicate a vital function for MECP2 in maintaining active gene transcription in human neuronal cells.
登录
查看更多内容
影响因子：
3.5
作者：
Ben-Shachar S;Chahrour M;Thaller C;Shaw CA;Zoghbi HY
通讯作者：
Zoghbi HY
影响因子：
16.2
作者：
Chang, QA;Khare, G;Jaenisch, R
通讯作者：
Jaenisch, R
影响因子：
17.7
作者：
Akbarian, S
通讯作者：
Akbarian, S
影响因子：
46.9
作者：
Chambers, Stuart M.;Fasano, Christopher A.;Papapetrou, Eirini P.;Tomishima, Mark;Sadelain, Michel;Studer, Lorenz
通讯作者：
Studer, Lorenz
影响因子：
--
作者：
Jordan, ChaRandle;Li, Hong Hua;Francke, Uta
通讯作者：
Francke, Uta