Sustained therapeutic reversal of Huntington's disease by transient repression of huntingtin synthesis.
Sustained therapeutic reversal of Huntington's disease by transient repression of huntingtin synthesis.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2012.05.009
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发表时间：
2012-06-21
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Cleveland DW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kordasiewicz HB;Stanek LM;Wancewicz EV;Mazur C;McAlonis MM;Pytel KA;Artates JW;Weiss A;Cheng SH;Shihabuddin LS;Hung G;Bennett CF;Cleveland DW
亨廷顿病（HD）的主要原因是亨廷顿蛋白的表达和多聚谷氨酰胺的扩增。尽管缺乏对毒性机制的共识，但如果将突变亨廷顿蛋白递送至关键受影响的细胞，则减少突变亨廷顿蛋白的合成将减轻毒性。与反义寡核苷酸（ASO），催化RNA酶H介导的亨廷顿蛋白mRNA的降解，我们证明，短暂输注到有症状的HD小鼠模型的脑脊液中，不仅延迟疾病的进展，但介导的持续逆转的疾病表型，持续时间比亨廷顿蛋白敲低。野生型亨廷顿蛋白的减少，沿着突变亨廷顿蛋白，产生相同的持续疾病逆转。类似的阿索输注到非人灵长类动物中显示出有效降低HD病理靶向的许多脑区域中的亨廷顿蛋白。我们的研究结果建立了一种治疗策略，通过短暂的ASO介导的亨廷顿蛋白合成减少来持续逆转HD疾病，而不需要持续治疗。
The primary cause of Huntington’s disease (HD) is expression of huntingtin with a polyglutamine expansion. Despite an absence of consensus on the mechanism(s) of toxicity, diminishing the synthesis of mutant huntingtin will abate toxicity if delivered to the key affected cells. With antisense oligonucleotides (ASOs) that catalyze RNase H-mediated degradation of huntingtin mRNA, we demonstrate that transient infusion into the cerebral spinal fluid of symptomatic HD mouse models not only delays disease progression, but mediates a sustained reversal of disease phenotype that persists longer than the huntingtin knockdown. Reduction of wild type huntingtin, along with mutant huntingtin, produces the same sustained disease reversal. Similar ASO infusion into non-human primates is shown to effectively lower huntingtin in many brain regions targeted by HD pathology. Rather than requiring continuous treatment, our findings establish a therapeutic strategy for sustained HD disease reversal produced by transient ASO-mediated diminution of huntingtin synthesis.
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DOI：
10.1073/pnas.0501507102
发表时间：
2005-04-19
影响因子：
11.1
作者：
Harper, SQ;Staber, PD;Davidson, BL
通讯作者：
Davidson, BL
DOI：
10.1073/pnas.0801775105
发表时间：
2008-04-15
影响因子：
11.1
作者：
McBride, Jodi L.;Boudreau, Ryan L.;Davidson, Beverly L.
通讯作者：
Davidson, Beverly L.
影响因子：
12.4
作者：
Carroll, Jeffrey B.;Warby, Simon C.;Hayden, Michael R.
通讯作者：
Hayden, Michael R.
影响因子：
5.3
作者：
Díaz-Hernández, M;Torres-Peraza, J;Lucas, JJ
通讯作者：
Lucas, JJ
影响因子：
5.3
作者：
Gray, Michelle;Shirasaki, Dyna I.;Yang, X. William
通讯作者：
Yang, X. William