Prevention of hepatocellular adenoma and correction of metabolic abnormalities in murine glycogen storage disease type Ia by gene therapy.
Prevention of hepatocellular adenoma and correction of metabolic abnormalities in murine glycogen storage disease type Ia by gene therapy.
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DOI：
10.1002/hep.25717
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发表时间：
2012-11
期刊：
影响因子：
13.5
通讯作者：
Chou, Janice Y.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lee, Young Mok;Jun, Hyun Sik;Pan, Chi-Jiunn;Lin, Su Ru;Wilson, Lane H.;Mansfield, Brian C.;Chou, Janice Y.
Ia 型糖原贮积病 (GSD-Ia) 的特点是葡萄糖稳态受损和肝细胞腺瘤 (HCA) 的慢性风险，是由内质网 (ER) 相关的葡萄糖 6 磷酸酶 α（G6Pase-α 或 G6PC）缺陷引起的，该酶将 6 磷酸葡萄糖 (G6P) 水解为葡萄糖。 G6Pase-α 活性取决于 G6P 转运蛋白 (G6PT)，它将 G6P 从细胞质转运到 ER 腔。 G6Pase-α 和 G6PT 的功能耦合维持餐间葡萄糖稳态。我们之前已经证明，由 AAV-GPE（一种由人 G6PC 启动子/增强子 (GPE) 指导的表达 G6Pase-α 的腺相关病毒 (AAV) 载体）介导的基因治疗可以使 GSD-Ia (G6pc−/−) 小鼠的肝脏 G6Pase-α 缺陷完全正常化至少 24 周。然而，最近的一项研究表明，在基因删除后 78 周内，所有肝脏中缺乏 G6Pase-α 的小鼠都会出现 HCA。我们现在表明，对于表达超过 3% 野生型肝 G6Pase-α 活性的小鼠，由 AAV-GPE 介导的基因治疗可保持至少 70-90 周的疗效。接受治疗的小鼠表现出正常的肝脏脂肪储存、正常的血液代谢和葡萄糖耐量特征、空腹血液胰岛素水平降低、24小时禁食期间维持正常血糖，并且没有肝脏异常的证据。禁食 24 小时后，接受基因治疗的 G6pc−/− 小鼠肝脏 G6PT mRNA 水平显着增加。由于 G6PT 转运是微粒体 G6P 代谢的限速步骤，这可以解释为什么经过治疗的 G6pc−/− 小鼠能够维持长时间的禁食。低空腹血胰岛素水平和缺乏肝脂肪变性可能解释了 HCA 的缺失。这些结果证实，AAV-GPE 介导的基因转移可纠正小鼠 GSD-Ia 中的肝脏 G6Pase-α 缺陷，并防止慢性 HCA 形成。
Glycogen storage disease type Ia (GSD-Ia), characterized by impaired glucose homeostasis and chronic risk of hepatocellular adenoma (HCA), is caused by deficiencies in the endoplasmic reticulum (ER)-associated glucose-6-phosphatase-α (G6Pase-α or G6PC) that hydrolyzes glucose-6-phosphate (G6P) to glucose. G6Pase-α activity depends upon the G6P transporter (G6PT) that translocates G6P from the cytoplasm into the ER lumen. The functional coupling of G6Pase-α and G6PT maintains interprandial glucose homeostasis. We have previously shown that gene therapy mediated by AAV-GPE, an adeno-associated virus (AAV) vector expressing G6Pase-α directed by the human G6PC promoter/enhancer (GPE), completely normalizes hepatic G6Pase-α deficiency in GSD-Ia (G6pc−/−) mice for at least 24 weeks. However, a recent study showed that, within 78 weeks of gene deletion, all mice lacking G6Pase-α in the liver develop HCA. We now show that gene therapy mediated by AAV-GPE maintains efficacy for at least 70–90 weeks for mice expressing more than 3% of wild type hepatic G6Pase-α activity. The treated mice displayed normal hepatic fat storage, normal blood metabolite and glucose tolerance profiles, reduced fasting blood insulin levels, maintained normoglycemia over a 24-hour fast, and had no evidence of hepatic abnormalities. After a 24-hour fast, hepatic G6PT mRNA levels in G6pc−/− mice receiving gene therapy were markedly increased. Since G6PT transport is the rate-limiting step in microsomal G6P metabolism it may explain why the treated G6pc−/− mice could sustain prolonged fasts. The low fasting blood insulin levels and lack of hepatic steatosis may explain the absence of HCA. These results confirm that AAV-GPE-mediated gene transfer corrects hepatic G6Pase-α deficiency in murine GSD-Ia and prevents chronic HCA formation.
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影响因子：
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作者：
Wamelink, M. M. C.;Struys, E. A.;Jakobs, C.
通讯作者：
Jakobs, C.
I 型糖原累积病和 G6Pase-β 缺乏症：病因学和治疗。
DOI：
10.1038/nrendo.2010.189
发表时间：
2010-12
期刊：
Nature reviews. Endocrinology
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--
作者：
通讯作者：
--
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Tenenbaum, L.;Lehtonen, E.;Monahan, P. E.
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Donsante, Anthony;Miller, Daniel G.;Sands, Mark S.
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CHEN, YT;CORNBLATH, M;SIDBURY, JB
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SIDBURY, JB