Phosphatidylinositol-5-Phosphate 4-Kinases Regulate Cellular Lipid Metabolism By Facilitating Autophagy.
Phosphatidylinositol-5-Phosphate 4-Kinases Regulate Cellular Lipid Metabolism By Facilitating Autophagy.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2018.03.037
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发表时间：
2018-05-03
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Emerling BM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lundquist MR;Goncalves MD;Loughran RM;Possik E;Vijayaraghavan T;Yang A;Pauli C;Ravi A;Verma A;Yang Z;Johnson JL;Wong JCY;Ma Y;Hwang KS;Weinkove D;Divecha N;Asara JM;Elemento O;Rubin MA;Kimmelman AC;Pause A;Cantley LC;Emerling BM
在哺乳动物细胞中，大部分磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PI-4，5-P2)是由磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI-4-P)转化为PI-4，5-P2生成的，而一小部分磷脂酰肌醇-5-磷酸(PI-5-P)可以通过磷酸化生成。这第二条途径的生理学相关性尚不清楚。在这里，我们证明了编码这一途径中两个最活跃的酶PIP4K2A和PIP4K2b的基因在小鼠的肝脏中的缺失导致在禁食期间脂滴和自噬小泡中的大量丰富。这些变化是由于自噬小体的清除存在缺陷，这会阻止自噬，并减少通过这一途径挽救的营养物质的供应。在营养匮乏的PIP4K2APIP4K2B−/−−/−小鼠胚胎成纤维细胞和缺乏PI5P4K同源基因的线虫中也发现了类似的自噬缺陷。这些结果表明，PI-4，5-P2合成的这种替代途径的进化，部分是为了增强多细胞生物在饥饿中生存的能力。Lundquist等人。揭示了PI5P4K酶家族在自噬中的一个关键的进化保守功能。PI5P4K由少量脂质PI-5-P生成PI-4，5-P2，是代谢应激过程中自噬小体-溶酶体融合所必需的。重要的是，本研究揭示了抑制PI5P4K的抗癌机制。
While the majority of phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate (PI-4, 5-P2) in mammalian cells is generated by the conversion of phosphatidylinositol-4-phosphate (PI-4-P) to PI-4, 5-P2, a small fraction can be made by phosphorylating phosphatidylinositol-5-phosphate (PI-5-P). The physiological relevance of this second pathway is not clear. Here, we show that deletion of the genes encoding the two most active enzymes in this pathway, Pip4k2a and Pip4k2b, in the liver of mice causes a large enrichment in lipid droplets and in autophagic vesicles during fasting. These changes are due to a defect in the clearance of autophagosomes, which halts autophagy and reduces the supply of nutrients salvaged through this pathway. Similar defects in autophagy are seen in nutrient-starved Pip4k2a−/−Pip4k2b−/− mouse embryonic fibroblasts and in C. elegans lacking the PI5P4K ortholog. These results suggest that this alternative pathway for PI-4, 5-P2 synthesis evolved, in part, to enhance the ability of multicellular organisms to survive starvation. Lundquist et al. reveal a critical evolutionarily conserved function of the PI5P4K family of enzymes in autophagy. PI5P4Ks generate PI-4, 5-P2 from the minor lipid PI-5-P and are required for autophagosome-lysosome fusion during metabolic stress. Importantly, this study sheds light on the anticancer mechanism of PI5P4K inhibition.
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影响因子：
28.2
作者：
Karsli-Uzunbas G;Guo JY;Price S;Teng X;Laddha SV;Khor S;Kalaany NY;Jacks T;Chan CS;Rabinowitz JD;White E
通讯作者：
White E
DOI：
10.1111/j.1600-0854.2009.00915.x
发表时间：
2009-07
期刊：
Traffic (Copenhagen, Denmark)
影响因子：
--
作者：
de Lartigue J;Polson H;Feldman M;Shokat K;Tooze SA;Urbé S;Clague MJ
通讯作者：
Clague MJ
影响因子：
3.3
作者：
Mizushima, N;Yamamoto, A;Ohsumi, Y
通讯作者：
Ohsumi, Y
DOI：
10.1083/jcb.200412022
发表时间：
2005-05-09
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Komatsu M;Waguri S;Ueno T;Iwata J;Murata S;Tanida I;Ezaki J;Mizushima N;Ohsumi Y;Uchiyama Y;Kominami E;Tanaka K;Chiba T
通讯作者：
Chiba T
MTORC1的信号整合与生物合成输出相协调的营养输入。
影响因子：
21.3
作者：
通讯作者：
--