Redox-linked conformational dynamics in apoptosis-inducing factor.
Redox-linked conformational dynamics in apoptosis-inducing factor.
复制标题
氧化还原诱导因子中的氧化还原连接构象动力学。
DOI：
10.1016/j.jmb.2009.05.013
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发表时间：
2009-07-31
影响因子：
5.6
通讯作者：
Sevrioukova, Irina F.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sevrioukova, Irina F.
细胞凋亡诱导因子（AIF）是一种双功能线粒体黄素蛋白，对于能量代谢和诱导不依赖于半胱天冬酶的细胞凋亡至关重要，其在正常线粒体中的确切作用仍不清楚。在被 NADH 还原后，AIF 发生二聚化并形成紧密、长寿命的 FADH2-NAD 电荷转移复合物 (CTC)，该复合物被认为具有重要的功能。为了更深入地了解这种至关重要的蛋白质的结构/功能关系和氧化还原机制，我们确定了自然折叠的重组鼠 AIF 的氧化形式和 NADH 还原形式的 X 射线结构。我们的结构表明，具有吡啶核苷酸的 CTC 通过以下方式稳定：(i) 共面烟酰胺、异恶嗪和 Phe309 环之间的 π 堆积相互作用；(ii) C 端结构域中多个芳香族残基的重排，可能充当电子离域位点；以及 (iii) 涉及关键残基 His453 的广泛氢键网络 经历构象转换以直接相互作用并将烟酰胺定向到最适合电荷转移的位置。通过含有 His453 的肽，活性位点的氧化还原变化被传递到表面，促进 AIF 二聚化并限制对初级核定位信号的访问，通过该信号凋亡形式被转运到细胞核。结构发现与生化数据一致，并支持 AIF 的正常功能和凋亡功能均受 NADH 控制的假设。
Apoptosis inducing factor (AIF) is a bifunctional mitochondrial flavoprotein critical for energy metabolism and induction of caspase-independent apoptosis, whose exact role in normal mitochondria remains unknown. Upon reduction with NADH, AIF undergoes dimerization and forms tight, long-lived FADH2-NAD charge-transfer complexes (CTC) proposed to be functionally important. To get a deeper insight into structure/function relations and redox mechanism of this vitally important protein, we determined the x-ray structures of oxidized and NADH-reduced forms of naturally folded recombinant murine AIF. Our structures reveal that CTC with the pyridine nucleotide is stabilized by (i) π-stacking interactions between coplanar nicotinamide, isoalloxazine and Phe309 rings, (ii) rearrangement of multiple aromatic residues in the C-terminal domain, likely serving as an electron delocalization site, and (iii) an extensive hydrogen-bonding network involving His453, a key residue undergoing a conformational switch to directly interact and orient the nicotinamide in position optimal for charge transfer. Via the His453-containing peptide, redox changes in the active site are transmitted to the surface, promoting AIF dimerization and restricting access to a primary nuclear localization signal through which the apoptogenic form is transported to the nucleus. Structural findings agree with the biochemical data and support the hypothesis that both normal and apoptogenic functions of AIF are controlled by NADH.
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