Disulfide-Depleted Selenoconopeptides: a Minimalist Strategy to Oxidative Folding of Cysteine-Rich Peptides.
Disulfide-Depleted Selenoconopeptides: a Minimalist Strategy to Oxidative Folding of Cysteine-Rich Peptides.
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DOI：
10.1021/ml900017q
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发表时间：
2010-05-03
影响因子：
4.2
通讯作者：
Bulaj G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Han TS;Zhang MM;Gowd KH;Walewska A;Yoshikami D;Olivera BM;Bulaj G
尽管富含二硫键的肽类天然产物具有治疗前景，但它们的发现和结构/功能研究却因其合成的低效氧化折叠方法而受到阻碍。在这里，我们报告将三个二硫键桥的μ-圆锥肽KIIIA转化为二硫键耗尽的硒代圆锥肽（通过去除非关键的二硫键并用二硒化物桥取代二硫键）显着简化了其氧化折叠，同时保留了肽阻断电压门控钠通道的能力。合成含有单个二硫桥的二硫键耗尽的硒肽类似物的简单性允许对 μ-KIIIA 的 Lys7 进行快速位置扫描，从而鉴定出 K7L 作为一种突变，该突变提高了该肽在阻断神经元 (Nav1.2) 而非肌肉 (Nav1.4) 钠通道亚型方面的选择性。二硫键耗尽的硒肽策略提供了与高通量化学合成和树脂上氧化方法兼容的区域选择性折叠，因此显示出加速使用富含二硫键的肽作为研究工具和药物的巨大希望。
Despite the therapeutic promise of disulfide-rich, peptidic natural products, their discovery and structure/function studies have been hampered by inefficient oxidative folding methods for their synthesis. Here we report that converting the three disulfide-bridged μ-conopeptide KIIIA into a disulfide-depleted selenoconopeptide (by removal of a noncritical disulfide bridge and substitution of a disulfide- with a diselenide-bridge) dramatically simplified its oxidative folding while preserving the peptide’s ability to block voltage-gated sodium channels. The simplicity of synthesizing disulfide-depleted selenopeptide analogs containing a single disulfide bridge allowed rapid positional scanning at Lys7 of μ-KIIIA, resulting in the identification of K7L as a mutation that improved the peptide’s selectivity in blocking a neuronal (Nav1.2) over a muscle (Nav1.4) subtype of sodium channel. The disulfide-depleted selenopeptide strategy offers regioselective folding compatible with high throughput chemical synthesis and on-resin oxidation methods, and thus shows great promise to accelerate the use of disulfide-rich peptides as research tools and drugs.
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影响因子：
3.4
作者：
Han, Tiffany S.;Zhang, Min-Min;Walewska, Aleksandra;Gruszczynski, Pawel;Robertson, Charles R.;Cheatham, Thomas E., III;Yoshikami, Doju;Olivera, Baldomero M.;Bulaj, Grzegorz
通讯作者：
Bulaj, Grzegorz
影响因子：
2.1
作者：
Harris, Katharine M.;Flemer, Stevenson, Jr.;Hondal, Robert J.
通讯作者：
Hondal, Robert J.
DOI：
10.1107/s0907444906021122
发表时间：
2006-09-01
影响因子：
2.2
作者：
Dy, Catherine Y.;Buczek, Pawel;Horvath, Martin P.
通讯作者：
Horvath, Martin P.
影响因子：
4.8
作者：
Armishaw, Christopher J.;Daly, Norelle L.;Alewood, Paul F.
通讯作者：
Alewood, Paul F.
DOI：
10.1073/pnas.96.12.6820
发表时间：
1999-06-08
影响因子：
11.1
作者：
Duda, TF;Palumbi, SR
通讯作者：
Palumbi, SR