Rapid emergence of protease inhibitor resistance in hepatitis C virus.
Rapid emergence of protease inhibitor resistance in hepatitis C virus.
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DOI：
10.1126/scitranslmed.3000544
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发表时间：
2010-05-05
影响因子：
17.1
通讯作者：
Perelson AS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rong L;Dahari H;Ribeiro RM;Perelson AS
全球大约有 1.7 亿人感染丙型肝炎病毒 (HCV)。目前的标准疗法仅约 50% 的接受治疗的患者能够持续消除病毒。 Telaprevir 是一种新型 HCV 蛋白酶抑制剂，已在慢性 HCV 感染患者中表现出显着的抗病毒活性。然而，最早在治疗开始后的第二天，耐药变体的出现频率就占病毒总数的 5% 至 20%。在这里，我们使用概率和病毒动力学模型表明，耐药性的如此迅速出现是预料之中的。我们计算出所有可能的单突变病毒和双突变病毒在治疗前就已存在，并且预计在治疗期间会出现一种额外的突变。通过详细检查特拉匹韦治疗 HCV 感染的临床试验数据，我们表明我们的模型符合观察到的药物敏感病毒和耐药病毒的动态，并认为直接抗病毒药物的联合治疗将需要具有四个或更多突变遗传屏障的药物组合。
Approximately 170 million people worldwide are infected with hepatitis C virus (HCV). Current standard therapy leads to sustained viral elimination in only about 50% of patients treated. Telaprevir, a novel HCV protease inhibitor, has demonstrated substantial antiviral activity in patients with chronic HCV infection. However, drug-resistant variants emerge at frequencies of 5 to 20% of the total virus population as early as the second day after treatment initiation. Here, using probabilistic and viral dynamic models, we show that such rapid emergence of drug resistance is expected. We calculate that all possible single and double mutant viruses preexist before treatment, and that one additional mutation is expected to arise during therapy. Examining data from a clinical trial of telaprevir therapy for HCV infection in detail, we show that our model fits the observed dynamics of both drug-sensitive and -resistant viruses, and argue that combination therapy of direct antivirals will require drug combinations that have a genetic barrier of four or more mutations.
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