GSK137, a potent small-molecule BCL6 inhibitor with in vivo activity, suppresses antibody responses in mice.
GSK137, a potent small-molecule BCL6 inhibitor with in vivo activity, suppresses antibody responses in mice.
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DOI：
10.1016/j.jbc.2021.100928
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发表时间：
2021-08
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Wagner SD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pearce AC;Bamford MJ;Barber R;Bridges A;Convery MA;Demetriou C;Evans S;Gobbetti T;Hirst DJ;Holmes DS;Hutchinson JP;Jayne S;Lezina L;McCabe MT;Messenger C;Morley J;Musso MC;Scott-Stevens P;Manso AS;Schofield J;Slocombe T;Somers D;Walker AL;Wyce A;Zhang XP;Wagner SD
B 细胞淋巴瘤 6 (BCL6) 是一种锌指转录阻遏蛋白，具有 BTB-POZ（BTB 为 BR-C、ttk 和 bab；POZ 为痘病毒和锌指）结构域，这是同源二聚化和与辅阻遏物关联所必需的。 BCL6 在正常免疫、自身免疫和某些类型的淋巴瘤中具有多种作用。携带破坏的 BCL6 基因座的小鼠表现出对 T 依赖性抗原的高亲和力抗体反应受到抑制。 BTB-POZ 结构域中的辅阻遏物结合槽是小化合物介导的治疗的潜在靶点。已经描述了几种针对这种结合沟的抑制剂，但这些化合物的体内活性有限或不存在。对一种新型化合物 GSK137 的生物物理学研究显示，其体外 pIC50 为 8，细胞 pIC50 为 7.3，可阻断源自视黄醇或甲状腺激素受体的辅阻遏物沉默介质的肽与 BCL6 BTB-POZ 结构域的结合。该化合物具有良好的溶解度 (128 μg/ml) 和渗透性 (86 nM/s)。尽管 G1 期细胞存在适度的剂量依赖性积累，但 GSK137 在四种表达 BCL6 的 B 细胞淋巴瘤系中几乎没有引起细胞活力或增殖的变化。小鼠药代动力学研究表明，其与实现良好的目标参与水平相一致。用半抗原三硝基苯酚免疫小鼠后，口服 GSK137 可抑制免疫球蛋白 G 反应并减少生发中心和生发中心 B 细胞的数量。总体而言，我们报告了一种新型小分子 BCL6 抑制剂，其具有抑制 T 依赖性抗原免疫反应的体内活性。
B-cell lymphoma 6 (BCL6) is a zinc finger transcriptional repressor possessing a BTB–POZ (BR-C, ttk, and bab for BTB; pox virus and zinc finger for POZ) domain, which is required for homodimerization and association with corepressors. BCL6 has multiple roles in normal immunity, autoimmunity, and some types of lymphoma. Mice bearing disrupted BCL6 loci demonstrate suppressed high-affinity antibody responses to T-dependent antigens. The corepressor binding groove in the BTB–POZ domain is a potential target for small compound-mediated therapy. Several inhibitors targeting this binding groove have been described, but these compounds have limited or absent in vivo activity. Biophysical studies of a novel compound, GSK137, showed an in vitro pIC50 of 8 and a cellular pIC50 of 7.3 for blocking binding of a peptide derived from the corepressor silencing mediator for retinoid or thyroid hormone receptors to the BCL6 BTB–POZ domain. The compound has good solubility (128 μg/ml) and permeability (86 nM/s). GSK137 caused little change in cell viability or proliferation in four BCL6-expressing B-cell lymphoma lines, although there was modest dose-dependent accumulation of G1 phase cells. Pharmacokinetic studies in mice showed a profile compatible with achieving good levels of target engagement. GSK137, administered orally, suppressed immunoglobulin G responses and reduced numbers of germinal centers and germinal center B cells following immunization of mice with the hapten trinitrophenol. Overall, we report a novel small-molecule BCL6 inhibitor with in vivo activity that inhibits the T-dependent antigen immune response.
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