Antiviral cyclic peptides targeting the main protease of SARS-CoV-2.
Antiviral cyclic peptides targeting the main protease of SARS-CoV-2.
复制标题
针对SARS-COV-2的主要蛋白酶的抗病毒环状肽。
DOI：
10.1039/d1sc06750h
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发表时间：
2022-03-30
期刊：
影响因子：
8.4
通讯作者：
Payne RJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Johansen-Leete J;Ullrich S;Fry SE;Frkic R;Bedding MJ;Aggarwal A;Ashhurst AS;Ekanayake KB;Mahawaththa MC;Sasi VM;Luedtke S;Ford DJ;O'Donoghue AJ;Passioura T;Larance M;Otting G;Turville S;Jackson CJ;Nitsche C;Payne RJ
需要专门针对SARS-CoV-2的抗病毒药物来控制新冠肺炎大流行。主要蛋白酶(MPRO)是SARS-CoV-2复制所必需的，是抗病毒开发的一个有吸引力的靶点。在这里，我们报告了在化学交联的SARS-CoV-2 MPRO二聚体上使用随机非标准多肽集成发现(RAPID)mRNA展示，该二聚体产生了几种高亲和力的硫醚连接的蛋白水解酶环肽抑制剂。MPRO与最高亲和力多肽的硒醚类似物的结构分析表明，关键的结合作用包括S1和S2位的谷氨酰胺和亮氨酸残基，以及生理二聚体中跨越两条蛋白质链的结合表位。其中几个MPRO多肽抑制剂在体外对SARS-CoV-2具有抗病毒活性，EC50值在低微摩尔范围内。这些环肽为开发针对SARS-CoV-2的急需的抗病毒药物奠定了基础。采用快速信使核糖核酸展示技术筛选出能有效和选择性抑制SARS-CoV-2 MPRO的抗病毒环肽。最有效的抑制剂表现出一种新的结合模式，通过同源二聚体界面与残基相互作用。
Antivirals that specifically target SARS-CoV-2 are needed to control the COVID-19 pandemic. The main protease (Mpro) is essential for SARS-CoV-2 replication and is an attractive target for antiviral development. Here we report the use of the Random nonstandard Peptide Integrated Discovery (RaPID) mRNA display on a chemically cross-linked SARS-CoV-2 Mpro dimer, which yielded several high-affinity thioether-linked cyclic peptide inhibitors of the protease. Structural analysis of Mpro complexed with a selenoether analogue of the highest-affinity peptide revealed key binding interactions, including glutamine and leucine residues in sites S1 and S2, respectively, and a binding epitope straddling both protein chains in the physiological dimer. Several of these Mpro peptide inhibitors possessed antiviral activity against SARS-CoV-2 in vitro with EC50 values in the low micromolar range. These cyclic peptides serve as a foundation for the development of much needed antivirals that specifically target SARS-CoV-2. RaPID mRNA display was used for the discovery of antiviral cyclic peptides that potently and selectively inhibit SARS-CoV-2 Mpro. The most potent inhibitor exhibited a novel binding mode, interacting with residues across the homodimer interface.
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Hilgenfeld, Rolf
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10.1073/pnas.2012266117
发表时间：
2020-12-08
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