Synthetic lethal interaction of combined BCL-XL and MEK inhibition promotes tumor regressions in KRAS mutant cancer models.
Synthetic lethal interaction of combined BCL-XL and MEK inhibition promotes tumor regressions in KRAS mutant cancer models.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2012.11.007
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发表时间：
2013-01-14
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Engelman JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Corcoran RB;Cheng KA;Hata AN;Faber AC;Ebi H;Coffee EM;Greninger P;Brown RD;Godfrey JT;Cohoon TJ;Song Y;Lifshits E;Hung KE;Shioda T;Dias-Santagata D;Singh A;Settleman J;Benes CH;Mino-Kenudson M;Wong KK;Engelman JA
KRAS是最常见的突变癌基因，但目前还没有针对KRAS突变癌症的有效靶向治疗方法。我们开发了一种shrna -药物筛选策略，以确定当被抑制时，与MEK抑制剂合作有效治疗KRAS突变癌细胞的基因。通过这种方法，抗凋亡BH3家族基因BCL-XL成为了顶击。ABT-263 （navitoclax）是一种化学抑制剂，可阻断BCL-XL结合和抑制促凋亡蛋白的能力，与MEK抑制剂联合使用可导致来自不同组织类型的许多KRAS突变细胞系发生显著凋亡。在KRAS突变异种移植物和基因工程KRAS驱动的肺癌小鼠模型中，这种组合在体内引起了显著的肿瘤消退，支持BCL-XL/MEK联合抑制作为KRAS突变癌症的潜在治疗方法。
KRAS is the most commonly mutated oncogene, yet no effective targeted therapies exist for KRAS mutant cancers. We developed a pooled shRNA-drug screen strategy to identify genes that, when inhibited, cooperate with MEK inhibitors to effectively treat KRAS mutant cancer cells. The anti-apoptotic BH3 family gene BCL-XL emerged as a top hit through this approach. ABT-263 (navitoclax), a chemical inhibitor that blocks the ability of BCL-XL to bind and inhibit pro-apoptotic proteins, in combination with a MEK inhibitor led to dramatic apoptosis in many KRAS mutant cell lines from different tissue types. This combination caused marked in vivo tumor regressions in KRAS mutant xenografts and in a genetically engineered KRAS-driven lung cancer mouse model, supporting combined BCL-XL/MEK inhibition as a potential therapeutic approach for KRAS mutant cancers.
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Garnett, Mathew J.;Edelman, Elena J.;Heidorn, Sonja J.;Greenman, Chris D.;Dastur, Anahita;Lau, King Wai;Greninger, Patricia;Thompson, I. Richard;Luo, Xi;Soares, Jorge;Liu, Qingsong;Iorio, Francesco;Surdez, Didier;Chen, Li;Milano, Randy J.;Bignell, Graham R.;Tam, Ah T.;Davies, Helen;Stevenson, Jesse A.;Barthorpe, Syd;Lutz, Stephen R.;Kogera, Fiona;Lawrence, Karl;McLaren-Douglas, Anne;Mitropoulos, Xeni;Mironenko, Tatiana;Thi, Helen;Richardson, Laura;Zhou, Wenjun;Jewitt, Frances;Zhang, Tinghu;O'Brien, Patrick;Boisvert, Jessica L.;Price, Stacey;Hur, Wooyoung;Yang, Wanjuan;Deng, Xianming;Butler, Adam;Choi, Hwan Geun;Chang, JaeWon;Baselga, Jose;Stamenkovic, Ivan;Engelman, Jeffrey A.;Sharma, Sreenath V.;Delattre, Olivier;Saez-Rodriguez, Julio;Gray, Nathanael S.;Settleman, Jeffrey;Futreal, P. Andrew;Haber, Daniel A.;Stratton, Michael R.;Ramaswamy, Sridhar;McDermott, Ultan;Benes, Cyril H.
通讯作者：
Benes, Cyril H.