Proteolipid protein-deficient myelin promotes axonal mitochondrial dysfunction via altered metabolic coupling.
Proteolipid protein-deficient myelin promotes axonal mitochondrial dysfunction via altered metabolic coupling.
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DOI：
10.1083/jcb.201607099
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发表时间：
2016-11-21
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Trapp BD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yin X;Kidd GJ;Ohno N;Perkins GA;Ellisman MH;Bastian C;Brunet S;Baltan S;Trapp BD
作者表明，缺乏蛋白脂质蛋白（PLP）的中枢神经系统髓磷脂会诱导线粒体功能障碍，包括运动性改变、变性和异位平滑内质网相互作用，从而导致轴突结构缺陷和变性。突变的 PLP 发生在遗传性痉挛性截瘫中，这些细胞效应为了解该疾病的病理学提供了潜在的见解。 遗传性痉挛性截瘫（HSP）是一种以中枢神经系统（CNS）轴突变性为特征的神经综合征。突变的 HSP 蛋白包括髓磷脂蛋白脂质蛋白 (PLP) 和参与线粒体功能、平滑内质网 (SER) 结构和微管 (MT) 稳定性/功能的轴突富集蛋白。我们对啮齿动物视神经中的轴突线粒体、SER 和 MT 进行了表征，其中 PLP 被周围神经髓磷脂蛋白 P0 取代（P0-CNS 小鼠）。 1 月龄时，近旁轴浆的线粒体病理学和变性很明显。在野生型 (WT) 视神经轴突中，25% 的线粒体-SER 关联发生在线粒体外膜的延伸部分。在 1 个月大的 P0-CNS 近旁轴浆中，线粒体与 SER 的关联减少了 86%。 1 个月大的 P0-CNS 视神经对氧糖剥夺更敏感，并且比 WT 神经含有更少的三磷酸腺苷 (ATP)。 MT 病理学和结节旁轴突卵圆形在 6 个月时很明显。这些数据支持近节旁线粒体变性、线粒体-SER 关联减少以及 ATP 产生减少是轴突卵圆形形成和轴突变性的原因。
The authors show that central nervous system myelin lacking proteolipid protein (PLP) induces mitochondrial dysfunction, including altered motility, degeneration, and ectopic smooth endoplasmic reticulum interactions, leading to axonal structural defects and degeneration. Mutated PLP occurs in hereditary spastic paraplegia, and these cellular effects provide potential insight into the pathology of the disease. Hereditary spastic paraplegia (HSP) is a neurological syndrome characterized by degeneration of central nervous system (CNS) axons. Mutated HSP proteins include myelin proteolipid protein (PLP) and axon-enriched proteins involved in mitochondrial function, smooth endoplasmic reticulum (SER) structure, and microtubule (MT) stability/function. We characterized axonal mitochondria, SER, and MTs in rodent optic nerves where PLP is replaced by the peripheral nerve myelin protein, P0 (P0-CNS mice). Mitochondrial pathology and degeneration were prominent in juxtaparanodal axoplasm at 1 mo of age. In wild-type (WT) optic nerve axons, 25% of mitochondria–SER associations occurred on extensions of the mitochondrial outer membrane. Mitochondria–SER associations were reduced by 86% in 1-mo-old P0-CNS juxtaparanodal axoplasm. 1-mo-old P0-CNS optic nerves were more sensitive to oxygen-glucose deprivation and contained less adenosine triphosphate (ATP) than WT nerves. MT pathology and paranodal axonal ovoids were prominent at 6 mo. These data support juxtaparanodal mitochondrial degeneration, reduced mitochondria–SER associations, and reduced ATP production as causes of axonal ovoid formation and axonal degeneration.
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