Strategies toward Discovery of Potent and Orally Bioavailable Proteolysis Targeting Chimera Degraders of Androgen Receptor for the Treatment of Prostate Cancer.
Strategies toward Discovery of Potent and Orally Bioavailable Proteolysis Targeting Chimera Degraders of Androgen Receptor for the Treatment of Prostate Cancer.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.1c00882
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发表时间：
2021-09-09
影响因子：
7.3
通讯作者：
Wang S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Han X;Zhao L;Xiang W;Qin C;Miao B;McEachern D;Wang Y;Metwally H;Wang L;Matvekas A;Wen B;Sun D;Wang S
靶向嵌合体（Protac）小分子降解剂的蛋白水解已成为一种有希望的新型治疗剂，但是具有出色的口服药代动力学的Protac Degraders的设计是一个主要挑战。在这项研究中，我们介绍了发现具有出色口服药代动力学的雄激素受体（AR）的高效雄激素受体（AR）的策略。我们采用沙利度胺募集了少女/库林4A E3连接酶，并且通过链接器的刚化，我们发现ARD-2128的小鼠中具有良好的口服药代动力学特性具有良好的AR降解器，具有最佳的化合物。 ARD-2128在小鼠中达到了67％的口服生物利用度，有效地降低了AR蛋白，并抑制口服给药的肿瘤组织中AR调节的基因，从而有效抑制了没有毒性迹象的小鼠肿瘤生长。这项研究支持开发口服活跃的Protac AR降解器来治疗前列腺癌，并为口服活性Protac降解器设计提供见解和指导。
Proteolysis targeting chimera (PROTAC) small-molecule degraders have emerged as a promising new type of therapeutic agents, but the design of PROTAC degraders with excellent oral pharmacokinetics is a major challenge. In this study, we present our strategies toward the discovery of highly potent PROTAC degraders of androgen receptor (AR) with excellent oral pharmacokinetics. Employing thalidomide to recruit cereblon/cullin 4A E3 ligase and through the rigidification of the linker, we discovered highly potent AR degraders with good oral pharmacokinetic properties in mice with ARD-2128 being the best compound. ARD-2128 achieves 67% oral bioavailability in mice, effectively reduces AR protein and suppresses AR-regulated genes in tumor tissues with oral administration, leading to the effective inhibition of tumor growth in mice without signs of toxicity. This study supports the development of an orally active PROTAC AR degrader for the treatment of prostate cancer and provides insights and guidance into the design of orally active PROTAC degraders.
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