Mechanism of tandem duplication formation in BRCA1-mutant cells.
Mechanism of tandem duplication formation in BRCA1-mutant cells.
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DOI：
10.1038/nature24477
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发表时间：
2017-11-30
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Scully R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Willis NA;Frock RL;Menghi F;Duffey EE;Panday A;Camacho V;Hasty EP;Liu ET;Alt FW;Scully R
小的~10 kb微同源介导的串联重复（“组1 TD”）在BRCA 1连锁而不是BRCA 2连锁的乳腺癌基因组中丰富。在这里，我们定义了这种“重排签名”的机制。我们发现，BRCA 1，而不是BRCA 2，抑制TD在Tus/Ter位点特异性的染色体复制叉屏障在原代哺乳动物细胞。BRCA 1在染色体双链断裂中没有同等作用，表明对停滞的分叉反应具有特异性。BRCA 1突变细胞中的串联重复是通过末端连接终止的“复制重启-旁路”机制或通过微同源介导的模板转换产生的，后者形成复杂的TD断点。我们发现，孤立的DNA末端直接在Tus/Ter形成，这意味着这些病变在TD形成中的错误修复。我们发现BRCA 1失活与卵巢癌中的第1组TDs密切相关。第1组TD表型可能是BRCA 1缺陷型癌症的一般特征。
Small ~10 kb microhomology-mediated tandem duplications (“Group 1 TDs”) are abundant in BRCA1-linked but not BRCA2-linked breast cancer genomes. Here, we define the mechanism underlying this “rearrangement signature”. We show that BRCA1, but not BRCA2, suppresses TDs at a Tus/Ter site-specific chromosomal replication fork barrier in primary mammalian cells. BRCA1 has no equivalent role at chromosomal double strand breaks, indicating specificity for the stalled fork response. Tandem duplications in BRCA1 mutant cells arise by a “replication restart-bypass” mechanism terminated by end joining or by microhomology-mediated template switching, the latter forming complex TD breakpoints. We show that solitary DNA ends form directly at Tus/Ter, implicating misrepair of these lesions in TD formation. We find that BRCA1 inactivation is strongly associated with Group 1 TDs in ovarian cancer. The Group 1 TD phenotype may be a general signature of BRCA1-deficient cancer.
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影响因子：
16
作者：
Long, David T.;Joukov, Vladimir;Budzowska, Magda;Walter, Johannes C.
通讯作者：
Walter, Johannes C.
DOI：
10.1126/science.aaa8391
发表时间：
2015-08-14
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Mayle R;Campbell IM;Beck CR;Yu Y;Wilson M;Shaw CA;Bjergbaek L;Lupski JR;Ira G
通讯作者：
Ira G
影响因子：
14.8
作者：
Hu J;Meyers RM;Dong J;Panchakshari RA;Alt FW;Frock RL
通讯作者：
Frock RL
DOI：
10.1056/nejmra0809889
发表时间：
2010-05-20
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
D'Andrea AD
通讯作者：
D'Andrea AD
影响因子：
4.5
作者：
Hartlerode AJ;Willis NA;Rajendran A;Manis JP;Scully R
通讯作者：
Scully R