A small molecule Hedgehog agonist HhAg1.5 mediated reprogramming breaks the quiescence of noninjured liver stem cells for rescuing liver failure.
A small molecule Hedgehog agonist HhAg1.5 mediated reprogramming breaks the quiescence of noninjured liver stem cells for rescuing liver failure.
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DOI：
10.1016/j.trsl.2018.10.004
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发表时间：
2019-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Li S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mitra A;Yan J;Zhang L;Li S
根据器官共享联合网络，肝脏是第二大移植器官。由于缺乏合适的供体、手术困难、免疫障碍和术后费用高，干细胞治疗是数百万肝功能衰竭患者肝移植的有吸引力的替代品。由于几种技术限制，如病毒整合、低效分化和成纤维细胞的成体表型和表观遗传记忆，iPSC、MSC或i-Heps可能不会成为肝移植的重要临床替代品。我们开创了一种新的技术，通过利用hedgehog激动剂HhAg 1.5 3周，从小鼠中稳健扩增静止的肝干细胞（LSC）。这些扩增的LSC在多次传代后保留了干细胞样特性，并分化为肝细胞和胆管细胞。与对照组相比，在FRG KO小鼠中移植离体扩增的LSC显著增加了寿命（p<0.001）。因此，在这项研究中，我们为再生医学和危及生命的代谢性肝病提供了原代肝细胞的可行替代品。
Liver is the second most transplanted organ according to united network for organ sharing. Due to shortage of compatible donors, surgical difficulties, immunological hindrance and high post-operative cost, stem cell therapy is an attractive substitute of liver transplant for millions of patients suffering from hepatic failure. Due to several technical limitations such as viral integration, inefficient differentiation and adult phenotypes and epigenetic memory of fibroblasts, iPSCs, MSCs or i-Heps may not present a great clinical substitute for liver transplant. We pioneered a novel technology for robust expansion of quiescent liver stem cells (LSCs) from mice via utilizing of hedgehog agonist HhAg1.5 for 3 weeks. These expanded LSCs retained stem like properties after multiple passaging and differentiated to hepatocytes and cholangiocytes. Grafting of ex vivo expanded LSCs in FRG KO mice, significantly increased life span compared to control group (p<0.001). Thus in this study, we provide a promising viable substitute for primary hepatocytes for regenerative medicine and for life-threatening metabolic liver diseases.
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