Bcl-2 family inhibition sensitizes human prostate cancer cells to docetaxel and promotes unexpected apoptosis under caspase-9 inhibition.
Bcl-2 family inhibition sensitizes human prostate cancer cells to docetaxel and promotes unexpected apoptosis under caspase-9 inhibition.
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DOI：
10.18632/oncotarget.2550
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发表时间：
2014-11-30
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Harada M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tamaki H;Harashima N;Hiraki M;Arichi N;Nishimura N;Shiina H;Naora K;Harada M
多西他赛 (DTX) 是一种有用的化疗药物，用于治疗激素难治性前列腺癌。然而，DTX 耐药性的出现一直是治疗的障碍。在本研究中，我们使用人前列腺癌细胞系（PC3、LNCaP 和 DU145 细胞）研究了 DTX 与 Bcl-2 家族抑制剂联合使用的效果。 PC3 细胞对 DTX 的敏感性低于其他两种细胞系。与抑制 Bcl-2 和 Bcl-w 的 ABT-199 相比，抑制 Bcl-2、Bcl-xL 和 Bcl-w 的 ABT-263 和 ABT-737 均显着增强了 DTX 对 PC3 细胞的抗肿瘤作用。 ABT-263 还增强了 DTX 对 DTX 抗性 PC3 变异细胞系的抗肿瘤作用。 ABT-263的抗肿瘤作用主要是由于其对Bcl-xL的抑制作用。在异种移植小鼠模型中，DTX 和 ABT-737 联合疗法显着抑制 PC3 肿瘤生长。有趣的是，尽管ABT-263在PC3细胞中激活caspase-9，但抑制caspase-9却意外地以caspase-8依赖性方式促进ABT-263诱导的细胞凋亡。在 LNCaP 细胞中也观察到这种细胞凋亡的增加。这些发现表明，Bcl-xL 抑制可以使 DTX 耐药性前列腺癌细胞对 DTX 敏感，并且揭示了一种独特的凋亡途径，其中 caspase-9 抑制的前列腺癌细胞中 Bcl-2 家族成员的拮抗作用触发了 caspase-8 依赖性细胞凋亡。
Docetaxel (DTX) is a useful chemotherapeutic drug for the treatment of hormone-refractory prostate cancer. However, emergence of DTX resistance has been a therapeutic hurdle. In this study, we investigated the effect of combining DTX with Bcl-2 family inhibitors using human prostate cancer cell lines (PC3, LNCaP, and DU145 cells). PC3 cells were less sensitive to DTX than were the other two cell lines. In contrast to ABT-199, which inhibits Bcl-2 and Bcl-w, both ABT-263 and ABT-737, which inhibit Bcl-2, Bcl-xL, and Bcl-w, significantly augmented the antitumor effect of DTX on PC3 cells. ABT-263 also enhanced the antitumor effect of DTX on a DTX-resistant PC3 variant cell line. The antitumor effect of ABT-263 was due mainly to its inhibitory effect on Bcl-xL. In a xenograft mouse model, DTX and ABT-737 combination therapy significantly inhibited PC3 tumor growth. Interestingly, although ABT-263 activated caspase-9 in PC3 cells, inhibition of caspase-9 unexpectedly promoted ABT-263-induced apoptosis in a caspase- 8-dependent manner. This augmented apoptosis was also observed in LNCaP cells. These findings indicate that Bcl-xL inhibition can sensitize DTX-resistant prostate cancer cells to DTX, and they reveal a unique apoptotic pathway in which antagonism of Bcl-2 family members in caspase-9-inhibited prostate cancer cells triggers caspase-8-dependent apoptosis.
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