Novel Potent Orthosteric Antagonist of ASIC1a Prevents NMDAR-Dependent LTP Induction
Novel Potent Orthosteric Antagonist of ASIC1a Prevents NMDAR-Dependent LTP Induction
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DOI：
10.1021/jm5017329
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发表时间：
2015-06-11
影响因子：
7.3
通讯作者：
Krishtal, Oleg
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Buta, Andriy;Maximyuk, Oleksandr;Krishtal, Oleg
酸敏感离子通道1a (ASIC1a) 在大脑的众多生理和病理过程中至关重要。在这里，我们证明了采用分子建模方法设计的新型 2-oxo-2H-chromene-3-carboxamidine 衍生物 5b，在 pH 6.7 下测量时，可抑制 ASIC1a 电流，表观 IC50 为 27 nM。酸化至 5.0 可使抑制效果降低多达 3 个数量级。 5b 分子不仅改变 ASIC1a 激活的 pH 依赖性，而且抑制其最大诱发反应。这些发现表明，化合物 5b 与 ASIC1a 的 pH 传感器结合，充当正位非竞争性拮抗剂。 100 nM 时，化合物 5b 完全抑制 CA3-CA1 中长时程增强 (LTP) 的诱导，但不抑制 MF-CA3 突触中的长时程增强 (LTP)。这些发现支持了敲除数据，表明 ASIC1a 通道在 NMDAR 依赖性 LTP 中的关键调节作用，并引入了一种新型 ASIC1a 拮抗剂。
Acid sensing ion channels la (ASIC1a) are of crucial importance in numerous physiological and pathological processes in the brain. Here we demonstrate that novel 2-oxo-2H-chromene-3-carboxamidine derivative 5b, designed with molecular modeling approach, inhibits ASIC1a currents with an apparent IC50 of 27 nM when measured at pH 6.7. Acidification to 5.0 decreases the inhibition efficacy by up to 3 orders of magnitude. The 5b molecule not only shifts pH dependence of ASIC1a activation but also inhibits its maximal evoked response. These findings suggest that compound 5b binds to pH sensor of ASIC1a acting as orthosteric noncompetitive antagonist. At 100 nM, compound 5b completely inhibits induction of long-term potentiation (LTP) in CA3-CA1 but not in MF-CA3 synapses. These findings support the knockout data indicating the crucial modulatory role of ASIC1a channels in the NMDAR-dependent LTP and introduce a novel type of ASIC1a antagonists.