Therapeutic targeting of the cyclin D3:CDK4/6 complex in T cell leukemia.
Therapeutic targeting of the cyclin D3:CDK4/6 complex in T cell leukemia.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2012.09.016
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发表时间：
2012-10-16
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Aifantis I
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sawai CM;Freund J;Oh P;Ndiaye-Lobry D;Bretz JC;Strikoudis A;Genesca L;Trimarchi T;Kelliher MA;Clark M;Soulier J;Chen-Kiang S;Aifantis I
D 型细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK4/6) 形成复合物，并促进细胞周期进程。虽然细胞周期蛋白 D 的功能很大程度上具有组织特异性，但我们证明细胞周期蛋白 D3 在淋巴细胞发育中具有独特的功能，并且不能被细胞周期蛋白 D2 取代，细胞周期蛋白 D2 在血液分化过程中也表达。我们表明，仅联合删除 p27Kip1 和 Rb 就足以挽救 Ccnd3−/− 胸腺细胞的发育。此外，我们还发现，一种针对细胞周期蛋白 D3:CDK4/6 激酶功能的小分子可抑制人 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 的细胞周期进入和 T-ALL 动物模型的疾病进展。这些研究确定了细胞周期蛋白 D3:CDK4/6 复合物的独特功能，并提出了针对这种破坏性血液肿瘤的潜在治疗方案。
D-type cyclins form complexes with cyclin dependent kinases (CDK4/6), and promote cell cycle progression. Although cyclin D functions appear largely tissue specific, we demonstrate that cyclin D3 has unique functions in lymphocyte development and cannot be replaced by cyclin D2, which is also expressed during blood differentiation. We show that only combined deletion of p27Kip1 and Rb is sufficient to rescue the development of Ccnd3−/− thymocytes. Furthermore, we show that a small molecule targeting the kinase function of cyclin D3:CDK4/6 inhibits both cell cycle entry in human T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) and disease progression in animal models of T-ALL. These studies identify unique functions for cyclin D3:CDK4/6 complexes and suggest potential therapeutic protocols for this devastating blood tumor.
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