PKC activation in Niemann pick C1 cells restores subcellular cholesterol transport.
PKC activation in Niemann pick C1 cells restores subcellular cholesterol transport.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0074169
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Ioannou YA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tamari F;Chen FW;Li C;Chaudhari J;Ioannou YA
此前已证明蛋白激酶 C (PKC) 的激活可以改善 Niemann Pick C1 型 (NPC1) 细胞中的胆固醇转运缺陷，推测是通过增加其底物之一波形蛋白的可溶性水平来实现的。然后，这种活性将恢复这些细胞中的波形蛋白循环，并允许波形蛋白依赖性逆行运输继续进行。在这里，我们通过评估不同亚型溶解波形蛋白和纠正 NPC1 胆固醇储存表型的能力，进一步研究 NPC1 细胞中 PKC 激活的影响。我们还研究了 PKC 激活剂（包括游离脂肪酸和 PKC 特异性激活剂二氮嗪）对 NPC1 疾病表型的影响。我们的结果表明 PKC 亚型 α、βII 和 ε 对波形蛋白溶解影响最大。此外，NPC1 细胞中 PKCε 的表达或激活可显着减少储存的胆固醇量并恢复胆固醇从内吞囊泡中的转运。这些结果进一步支持了 PKC 在 NPC1 疾病发病机制中的贡献，并表明 PKC 可能是未来开发 NPC1 疾病疗法的目标。
Activation of protein kinase C (PKC) has previously been shown to ameliorate the cholesterol transport defect in Niemann Pick Type C1 (NPC1) cells, presumably by increasing the soluble levels of one of its substrates, vimentin. This activity would then restore the vimentin cycle in these cells and allow vimentin-dependent retrograde transport to proceed. Here, we further investigate the effects of PKC activation in NPC1 cells by evaluating different isoforms for their ability to solubilize vimentin and correct the NPC1 cholesterol storage phenotype. We also examine the effects of PKC activators, including free fatty acids and the PKC-specific activator diazoxide, on the NPC1 disease phenotype. Our results indicate that PKC isoforms α, βII, and ε have the greatest effects on vimentin solubilization. Furthermore, expression or activation of PKCε in NPC1 cells dramatically reduces the amount of stored cholesterol and restores cholesterol transport out of endocytic vesicles. These results provide further support for the contribution of PKCs in NPC1 disease pathogenesis and suggest that PKCs may be targeted in future efforts to develop therapeutics for NPC1 disease.
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DOI：
10.1038/nrd3871
发表时间：
2012-12
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
21.3
作者：
Mor-Vaknin, N;Punturieri, A;Markovitz, DM
通讯作者：
Markovitz, DM
影响因子：
4.8
作者：
Leventhal, AR;Leslie, CC;Tabas, I
通讯作者：
Tabas, I
影响因子：
16.2
作者：
Perlson, E;Hanz, S;Fainzilber, M
通讯作者：
Fainzilber, M
影响因子：
3.8
作者：
Higgins, ME;Davies, JP;Ioannou, YA
通讯作者：
Ioannou, YA