NAD(+) Replenishment Improves Lifespan and Healthspan in Ataxia Telangiectasia Models via Mitophagy and DNA Repair.
NAD(+) Replenishment Improves Lifespan and Healthspan in Ataxia Telangiectasia Models via Mitophagy and DNA Repair.
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NAD（+）补给可以通过线粒体和DNA修复来改善telangiectasia模型中的寿命和健康状态。
DOI：
10.1016/j.cmet.2016.09.004
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发表时间：
2016-10-11
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Bohr VA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fang EF;Kassahun H;Croteau DL;Scheibye-Knudsen M;Marosi K;Lu H;Shamanna RA;Kalyanasundaram S;Bollineni RC;Wilson MA;Iser WB;Wollman BN;Morevati M;Li J;Kerr JS;Lu Q;Waltz TB;Tian J;Sinclair DA;Mattson MP;Nilsen H;Bohr VA
共济失调性毛细血管扩张症（A-T）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，以进行性神经变性和小脑共济失调为特征。A-T与ATM缺陷有因果关系，ATM是DNA双链断裂反应和修复的主要调节因子。A-T患者小脑萎缩和神经变性的分子基础尚不清楚。在这里，我们报告和检查的意义增加PAR化，低NAD+和线粒体功能障碍的ATM缺陷小鼠和蠕虫。补充细胞内NAD+的治疗降低了A-T神经病理学的严重程度，使神经肌肉功能正常化，延迟记忆丧失并延长了两种动物模型的寿命。从机制上讲，增加细胞内NAD+的治疗也刺激神经元DNA修复并通过线粒体自噬改善线粒体质量。这项工作通过核DNA损伤诱导的核-线粒体信号转导将衰老的两个主要理论，DNA损伤积累和线粒体功能障碍联系起来，并证明它们是A-T过早衰老的重要病理生理决定因素，指向治疗干预。
Ataxia telangiectasia (A-T) is a rare autosomal recessive disease characterized by progressive neurodegeneration and cerebellar ataxia. A-T is causally linked to defects in ATM, a master regulator of the response to and repair of DNA double-strand breaks. The molecular basis of cerebellar atrophy and neurodegeneration in A-T patients is unclear. Here we report and examine the significance of increased PARylation, low NAD+ and mitochondrial dysfunction in ATM-deficient mice and worms. Treatments that replenish intracellular NAD+ reduce the severity of A-T neuropathology, normalize neuromuscular function, delay memory loss and extend lifespan in both animal models. Mechanistically, treatments that increase intracellular NAD+ also stimulate neuronal DNA repair and improve mitochondrial quality via mitophagy. This work links two major theories on aging, DNA damage accumulation and mitochondrial dysfunction through nuclear DNA damage-induced nuclear-mitochondrial signaling, and demonstrates that they are important pathophysiological determinants in premature aging of A-T, pointing to therapeutic interventions.
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DOI：
10.1126/science.1231097
发表时间：
2013-03-08
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Hubbard BP;Gomes AP;Dai H;Li J;Case AW;Considine T;Riera TV;Lee JE;E SY;Lamming DW;Pentelute BL;Schuman ER;Stevens LA;Ling AJ;Armour SM;Michan S;Zhao H;Jiang Y;Sweitzer SM;Blum CA;Disch JS;Ng PY;Howitz KT;Rolo AP;Hamuro Y;Moss J;Perni RB;Ellis JL;Vlasuk GP;Sinclair DA
通讯作者：
Sinclair DA
影响因子：
25
作者：
Dobbin MM;Madabhushi R;Pan L;Chen Y;Kim D;Gao J;Ahanonu B;Pao PC;Qiu Y;Zhao Y;Tsai LH
通讯作者：
Tsai LH
影响因子：
64.5
作者：
Barlow, C;Hirotsune, S;WynshawBoris, A
通讯作者：
WynshawBoris, A
DOI：
10.1007/s00438-012-0681-0
发表时间：
2012-04
期刊：
Molecular genetics and genomics : MGG
影响因子：
--
作者：
Jones MR;Huang JC;Chua SY;Baillie DL;Rose AM
通讯作者：
Rose AM
影响因子：
64.5
作者：
Fang EF;Scheibye-Knudsen M;Brace LE;Kassahun H;SenGupta T;Nilsen H;Mitchell JR;Croteau DL;Bohr VA
通讯作者：
Bohr VA