Chemoselective Covalent Modification of K-Ras(G12R) with a Small Molecule Electrophile.
Chemoselective Covalent Modification of K-Ras(G12R) with a Small Molecule Electrophile.
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DOI：
10.1021/jacs.2c05377
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发表时间：
2022-09-07
影响因子：
15
通讯作者：
Shokat, Kevan M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang, Ziyang;Morstein, Johannes;Ecker, Andrew K.;Guiley, Keelan Z.;Shokat, Kevan M.
KRAS突变是人类癌症中最常见的致癌驱动因素，而G12C突变体的小分子抑制剂已成功地发展出来，对其他KRAS热点突变体的抑制作用仍在挑战。常见的致癌物K-ras（G12R）结构揭示了在α，β-黎氨酰胺配体和精氨酸的ε-和η-硝基元之间形成的咪唑唑菌素12。我们的结果表明，可以选择精氨酸残留物，以小分子电力量的靶向选择，并提供其弱核纤维纤维的目的地并提供基础。用于开发K-RAS（G12R）驱动的癌症突变特异性疗法。
KRAS mutations are one of the most common oncogenic drivers in human cancer. While small molecule inhibitors for the G12C mutant have been successfully developed, allele-specific inhibition for other KRAS hotspot mutants remains challenging. Here we report the discovery of covalent chemical ligands for the common oncogenic mutant K-Ras(G12R). These ligands bind in the Switch II pocket and irreversibly react with the mutant arginine residue. An X-ray crystal structure reveals an imidazolium condensation product formed between the α,β-diketoamide ligand and the ε- and η-nitrogens of arginine 12. Our results show that arginine residues can be selectively targeted with small molecule electrophiles despite their weak nucleophilicity and provide the basis for the development of mutant-specific therapies for K-Ras(G12R)-driven cancer.
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