Proteogenomic identification of an immunogenic HLA class I neoantigen in mismatch repair-deficient colorectal cancer tissue.
Proteogenomic identification of an immunogenic HLA class I neoantigen in mismatch repair-deficient colorectal cancer tissue.
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DOI：
10.1172/jci.insight.146356
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发表时间：
2021-07-22
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Torigoe T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hirama T;Tokita S;Nakatsugawa M;Murata K;Nannya Y;Matsuo K;Inoko H;Hirohashi Y;Hashimoto S;Ogawa S;Takemasa I;Sato N;Hata F;Kanaseki T;Torigoe T
尽管CD 8 + T细胞识别癌症中由体细胞突变产生的新抗原，但只有一小部分非同义突变产生临床相关的新抗原。在这项研究中，人类大肠癌（CRC）和匹配的正常组织的面板的HLA I类配体组进行了分析，使用基于质谱的蛋白基因组学分析。新抗原呈递少见;然而，该分析在携带3967个非同义突变的错配修复缺陷型CRC（dMMR-CRC）组织样品中检测到单个新抗原，其中在肿瘤微环境（TME）中观察到丰富的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和发炎的基因表达状态。使用HLA I类配体组数据和基因表达谱，同时确定了一组非突变的肿瘤相关抗原（TAA）候选者。有趣的是，相对于TAA候选物的阵列，CD 8 + TIL主要识别检测到的新抗原。新抗原反应性CD 8 + TIL显示PD-1阳性，并表现出功能性和特异性应答。此外，T细胞受体（TCR）分析确定了新抗原反应性TCR克隆型的序列，并显示其在TME中的扩增。转导测序的TCR赋予新抗原特异性和对外周血淋巴细胞的细胞毒性。蛋白基因组学方法揭示了dMMR-CRC中的抗原性和反应性T细胞景观，证明了免疫原性新抗原的存在及其潜在的治疗应用。
Although CD8+ T cells recognize neoantigens that arise from somatic mutations in cancer, only a small fraction of nonsynonymous mutations give rise to clinically relevant neoantigens. In this study, HLA class I ligandomes of a panel of human colorectal cancer (CRC) and matched normal tissues were analyzed using mass spectrometry–based proteogenomic analysis. Neoantigen presentation was rare; however, the analysis detected a single neoantigen in a mismatch repair–deficient CRC (dMMR-CRC) tissue sample carrying 3967 nonsynonymous mutations, where abundant tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and inflamed gene expression status were observed in the tumor microenvironment (TME). Using the HLA class I ligandome data and gene expression profiles, a set of nonmutated tumor-associated antigen (TAA) candidates was concomitantly identified. Interestingly, CD8+ TILs predominantly recognized the detected neoantigen over the array of TAA candidates. Neoantigen-reactive CD8+ TILs showed PD-1 positivity and exhibited functional and specific responses. Moreover, T cell receptor (TCR) profiling identified the sequence of the neoantigen-reactive TCR clonotype and showed its expansion in the TME. Transduction of the sequenced TCR conferred neoantigen specificity and cytotoxicity to peripheral blood lymphocytes. The proteogenomic approach revealed the antigenic and reactive T cell landscape in dMMR-CRC, demonstrating the presence of an immunogenic neoantigen and its potential therapeutic applications.
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影响因子：
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作者：
Abelin JG;Keskin DB;Sarkizova S;Hartigan CR;Zhang W;Sidney J;Stevens J;Lane W;Zhang GL;Eisenhaure TM;Clauser KR;Hacohen N;Rooney MS;Carr SA;Wu CJ
通讯作者：
Wu CJ
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Dudley, ME;Wunderlich, JR;Rosenberg, SA
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Hinrichs, Christian S.;Borman, Zachary A.;Restifo, Nicholas P.
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Restifo, Nicholas P.
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Bobisse S;Genolet R;Roberti A;Tanyi JL;Racle J;Stevenson BJ;Iseli C;Michel A;Le Bitoux MA;Guillaume P;Schmidt J;Bianchi V;Dangaj D;Fenwick C;Derré L;Xenarios I;Michielin O;Romero P;Monos DS;Zoete V;Gfeller D;Kandalaft LE;Coukos G;Harari A
通讯作者：
Harari A
癌症免疫疗法。树突状细胞疫苗增加了黑色素瘤新抗原特异性T细胞的广度和多样性。
DOI：
10.1126/science.aaa3828
发表时间：
2015-05-15
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Carreno BM;Magrini V;Becker-Hapak M;Kaabinejadian S;Hundal J;Petti AA;Ly A;Lie WR;Hildebrand WH;Mardis ER;Linette GP
通讯作者：
Linette GP