A specific EMC subunit supports Dengue virus infection by promoting virus membrane fusion essential for cytosolic genome delivery.
A specific EMC subunit supports Dengue virus infection by promoting virus membrane fusion essential for cytosolic genome delivery.
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一个特定的EMC亚基通过促进细胞溶质基因组递送所必需的病毒膜融合来支持登革病毒感染。
DOI：
10.1371/journal.ppat.1010717
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发表时间：
2022-07
期刊：
影响因子：
6.7
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
登革热病毒（DENV）是最常见的人类虫媒病毒感染，但其细胞进入机制仍不清楚。多亚基内质网膜复合物 (EMC) 在一定程度上通过协助对下游复制步骤至关重要的病毒蛋白的生物合成来支持 DENV 感染。有趣的是，EMC 也被证明在病毒蛋白生物发生之前的较早步骤发挥作用，尽管这一事件尚未明确定义。在这里，我们证明 EMC 亚基 EMC4 在进入过程中促进 DENV 和内体膜的融合，从而能够将病毒基因组递送到胞质溶胶中，然后靶向内质网进行病毒蛋白生物合成。我们还发现 EMC4 介导磷脂酰丝氨酸从内质网到内体的转移，磷脂酰丝氨酸是一种磷脂，其存在于内体中促进 DENV 与内体膜融合。这些发现阐明了 EMC 依赖性 DENV 早期进入步骤，提示了 ER 定位的宿主因子可以调节内体病毒融合的机制。尽管 DENV 感染导致显着的发病率和死亡率，但尚不存在有效的 DENV 抗病毒药物。在这里，我们发现了一个促进登革热病毒进入重要步骤的宿主因素。具体来说，我们发现内质网蛋白复合物的一个成分（称为 EMC4）支持 DENV 和内体膜的融合，这一事件将病毒基因组传递到宿主细胞质中以驱动病毒感染。通过阐明关键的 DENV 进入步骤，这项工作可能有助于开发急需的针对 DENV 感染的抗病毒药物。
Dengue virus (DENV) represents the most common human arboviral infection, yet its cellular entry mechanism remains unclear. The multi-subunit endoplasmic reticulum membrane complex (EMC) supports DENV infection, in part, by assisting the biosynthesis of viral proteins critical for downstream replication steps. Intriguingly, the EMC has also been shown to act at an earlier step prior to viral protein biogenesis, although this event is not well-defined. Here we demonstrate that the EMC subunit EMC4 promotes fusion of the DENV and endosomal membranes during entry, enabling delivery of the viral genome into the cytosol which is then targeted to the ER for viral protein biosynthesis. We also found that EMC4 mediates ER-to-endosome transfer of phosphatidylserine, a phospholipid whose presence in the endosome facilitates DENV-endosomal membrane fusion. These findings clarify the EMC-dependent DENV early entry step, suggesting a mechanism by which an ER-localized host factor can regulate viral fusion at the endosome. Although DENV infection causes significant morbidity and mortality, no effective DENV antivirals exist. Here we discover a host factor that promotes an important DENV entry step. Specifically, we found that a component of an endoplasmic reticulum protein complex called EMC4 supports fusion of the DENV and endosomal membranes—this event delivers the viral genome into the host cytosol to drive virus infection. By elucidating a crucial DENV entry step, this work may help to develop critically-needed antivirals against DENV infection.
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影响因子：
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