Enhanced expression of the sphingosine-1-phosphate-receptor-3 causes acute myelogenous leukemia in mice
Enhanced expression of the sphingosine-1-phosphate-receptor-3 causes acute myelogenous leukemia in mice
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1-磷酸-鞘氨醇受体-3 表达增强导致小鼠急性髓性白血病
DOI：
10.1038/s41375-019-0577-7
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发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Pahl HL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Vorbach S;Gründer A;Zhou F;Koellerer C;Jutzi JS;Simoni M;Riccetti L;Valk PJ;Sanders MA;Müller-Tidow C;Nofer JR;Pahl HL
急性髓性白血病（AML）携带的突变负荷比其他肿瘤实体低10-100倍。因此，需要对为什么少量突变就足以诱导白血病的机制进行解释。在这里，我们证明，转基因过表达野生型鞘氨醇-1-磷酸受体3（S1 P3）在小鼠造血干细胞是足以诱导可移植的髓系白血病。相反，S1 P3在更成熟的隔室中的表达不会引起恶性转化。用磷酸鞘氨醇受体调节剂芬戈莫德（Fingolimod）治疗，可阻止受体信号传导，使S1 P3表达小鼠的外周血细胞计数正常化，脾脏大小减小。AML患者的基因表达分析显示，S1 P3表达升高，特别是在两个分子亚类。我们的数据表明野生型S1 P3信号对白血病发生的贡献是以前未被认识的，这保证了在临床前AML模型中探索S1 P3拮抗剂。
Acute myeloid leukemia (AML) carries a 10–100 fold lower mutational burden than other neoplastic entities. Mechanistic explanations for why a low number of mutations suffice to induce leukemogenesis are therefore required. Here we demonstrate that transgenic overexpression of the wild type sphingosine-1-phosphate receptor 3 (S1P3) in murine hematopoietic stem cells is sufficient to induce a transplantable myeloid leukemia. In contrast, S1P3expression in more mature compartments does not cause malignant transformation. Treatment with the sphingosine phosphate receptor modulator Fingolimod, which prevents receptor signaling, normalized peripheral blood cell counts and reduced spleen sizes in S1P3expressing mice. Gene expression analyses in AML patients revealed elevated S1P3expression specifically in two molecular subclasses. Our data suggest a previously unrecognized contribution of wild type S1P3signaling to leukemogenesis that warrants the exploration of S1P3antagonists in preclinical AML models.
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影响因子：
5
作者：
Yung BS;Brand CS;Xiang SY;Gray CB;Means CK;Rosen H;Chun J;Purcell NH;Brown JH;Miyamoto S
通讯作者：
Miyamoto S
DOI：
10.1084/jem.20110540
发表时间：
2012-01-16
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Kaufmann KB;Gründer A;Hadlich T;Wehrle J;Gothwal M;Bogeska R;Seeger TS;Kayser S;Pham KB;Jutzi JS;Ganzenmüller L;Steinemann D;Schlegelberger B;Wagner JM;Jung M;Will B;Steidl U;Aumann K;Werner M;Günther T;Schüle R;Rambaldi A;Pahl HL
通讯作者：
Pahl HL
DOI：
10.1084/jem.20120521
发表时间：
2013-05-06
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Jutzi JS;Bogeska R;Nikoloski G;Schmid CA;Seeger TS;Stegelmann F;Schwemmers S;Gründer A;Peeken JC;Gothwal M;Wehrle J;Aumann K;Hamdi K;Dierks C;Kamar Wang W;Döhner K;Jansen JH;Pahl HL
通讯作者：
Pahl HL
影响因子：
20.3
作者：
Powell, Jason A.;Lewis, Alexander C.;Pitson, Stuart M.
通讯作者：
Pitson, Stuart M.
影响因子：
11.2
作者：
Georgantas, RW;Tanadve, V;Civin, CI
通讯作者：
Civin, CI