SIK1 couples LKB1 to p53-dependent anoikis and suppresses metastasis.
SIK1 couples LKB1 to p53-dependent anoikis and suppresses metastasis.
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DOI：
10.1126/scisignal.2000369
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发表时间：
2009-07-21
影响因子：
7.3
通讯作者：
Zhao JJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cheng H;Liu P;Wang ZC;Zou L;Santiago S;Garbitt V;Gjoerup OV;Iglehart JD;Miron A;Richardson AL;Hahn WC;Zhao JJ
对失巢凋亡（一种由缺乏粘附引发的细胞凋亡亚型）的抵抗有助于恶性转化和转移的发展。尽管多项证据表明 p53 在失巢凋亡中发挥着关键作用，但将细胞脱离与 p53 连接起来的途径仍不清楚。在这里，我们通过使用全激酶组功能丧失筛选，将丝氨酸/苏氨酸激酶 SIK1（盐诱导激酶 1）鉴定为 p53 依赖性失巢凋亡的调节剂。 SIK1 失活会损害失巢凋亡中的 p53 功能，并允许细胞以不依赖贴壁的方式生长。在体内，SIK1的缺失促进了肺中微转移的转移扩散和播散细胞的存活。功能性 SIK1 的存在是 LKB1 调节 p53 依赖性失巢凋亡和抑制贴壁依赖性生长、基质胶侵袭和转移潜力的活性所必需的。在人类癌症中，SIK1 表达下降与三个独立队列中乳腺癌远端转移的发生密切相关。总之，这些发现表明 SIK1 将 LKB1 与 p53 依赖性失巢凋亡联系起来并抑制转移。
Resistance to anoikis, the subtype of apoptosis triggered by lack of adhesion, contributes to malignant transformation and the development of metastasis. Although several lines of evidence suggest that p53 plays a critical role in anoikis, the pathway(s) that connect cell detachment to p53 remain undefined. Here we identify the serine/threonine kinase SIK1 (salt-inducible kinase 1) as a regulator of p53-dependent anoikis through the use of a kinome-wide loss-of-function screen. Inactivation of SIK1 compromised p53 function in anoikis and permitted cells to grow in an anchorage-independent manner. In vivo, SIK1 loss facilitated metastatic spread and survival of disseminated cells as micrometastases in lungs. The presence of functional SIK1 was required for LKB1 activity in regulating p53-dependent anoikis and suppressing anchorage-independent growth, Matrigel invasion, and metastatic potential. In human cancers, decreased SIK1 expression closely correlated with development of distal metastases in breast cancers from three independent cohorts. Together, these findings indicate that SIK1 links LKB1 to p53-dependent anoikis and suppresses metastasis.
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10.1073/pnas.88.11.5006
发表时间：
1991-06-01
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