VEGF-Mediated Augmentation of Autophagic and Lysosomal Activity in Endothelial Cells Defends against Intracellular Streptococcus pyogenes.
VEGF-Mediated Augmentation of Autophagic and Lysosomal Activity in Endothelial Cells Defends against Intracellular Streptococcus pyogenes.
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DOI：
10.1128/mbio.01233-22
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发表时间：
2022-08-30
期刊：
影响因子：
6.4
通讯作者：
Noda, Takeshi
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lu, Shiou-Ling;Omori, Hiroko;Zhou, Yi;Lin, Yee-Shin;Liu, Ching-Chuan;Wu, Jiunn-Jong;Noda, Takeshi
A 族链球菌 (GAS) 是一种有害的人类致病细菌，可引起败血症和坏死性筋膜炎等危及生命的疾病。我们最近报道，GAS 在血管内皮细胞内存活并复制，因为这些细胞在异体吞噬方面存在本质缺陷。由于血管内皮细胞是相对无菌的环境，因此可能需要特定的刺激才能充分诱导异体吞噬。在这里，我们探讨了血管内皮生长因子（VEGF）如何促进内皮细胞的异噬和溶酶体活性。这些效应是通过 cAMP 介导的钙释放放大 TFEB 的激活来实现的，TFEB 是溶酶体/自噬生物发生至关重要的转录因子。在 GAS 局部感染的小鼠模型中，感染部位的 VEGF 水平显着升高。有趣的是，在侵袭性菌血症小鼠模型和严重 GAS 诱导的败血症患者中发现血清 VEGF 水平较低。此外，给予 VEGF 可以提高 GAS 感染小鼠的存活率。我们提出了一种关于内皮细胞 GAS 感染的新理论，其中体循环中 VEGF 的浓度起着关键作用。
Group A Streptococcus (GAS), a deleterious human-pathogenic bacterium, causes life-threatening diseases such as sepsis and necrotic fasciitis. We recently reported that GAS survives and replicates within blood vessel endothelial cells because these cells are intrinsically defective in xenophagy. Because blood vessel endothelial cells are relatively germfree environments, specific stimulation may be required to sufficiently induce xenophagy. Here, we explored how vascular endothelial growth factor (VEGF) promoted xenophagy and lysosomal activity in endothelial cells. These effects were achieved by amplifying the activation of TFEB, a transcriptional factor crucial for lysosome/autophagy biogenesis, via cAMP-mediated calcium release. In a mouse model of local infection with GAS, the VEGF level was significantly elevated at the infection site. Interestingly, low serum VEGF levels were found in a mouse model of invasive bacteremia and in patients with severe GAS-induced sepsis. Moreover, the administration of VEGF improved the survival of GAS-infected mice. We propose a novel theory regarding GAS infection in endothelial cells, wherein VEGF concentrations in the systemic circulation play a critical role.
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