A novel in vivo regulatory role of P-glycoprotein in alloimmunity.
A novel in vivo regulatory role of P-glycoprotein in alloimmunity.
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DOI：
10.1016/j.bbrc.2010.03.040
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发表时间：
2010-04-09
影响因子：
3.1
通讯作者：
Frank, Markus H.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Izawa, Atsushi;Schatton, Tobias;Frank, Natasha Y.;Ueno, Takuya;Yamaura, Kazuhiro;Pendse, Shona S.;Margaryan, Armen;Grimm, Martin;Gasser, Martin;Waaga-Gasser, Ana Maria;Sayegh, Mohamed H.;Frank, Markus H.
P-糖蛋白（P-gp）通过在T细胞活化和抗原呈递细胞（APC）成熟中的确定功能而为获得性免疫所需。P-gp作为同种免疫的体内调节剂的潜在作用目前尚不清楚。在此，我们发现P-gp通过体内抑制Th 1细胞因子IFN-γ和Th 2产物IL-4，以及通过下调APC表达的阳性共刺激分子CD 80，阻断小鼠异位心脏移植模型中移植物的存活。在体外，P-gp拮抗剂PSC 833，一种非钙调磷酸酶抑制性环孢素A类似物，特异性抑制野生型CD 3 + T细胞和MHC II类+APC中P-gp底物罗丹明-123的细胞外排，但不抑制缺乏罗丹明-123外排能力的P-gp敲除对应物。此外，P-gp阻断剂以剂量依赖性方式显著抑制小鼠同种免疫T细胞活化。在体内，阻断P-gp可显著延长C57 BL/6心脏同种异体移植物Balb/c受体的移植物存活时间，从8.5±0.5天延长至11.7±0.5天（P<0.01），与环孢素A单药治疗的效果相似。此外，与对照组相比，P-gp阻断可减弱移植物内CD 3和CD 80的表达，但不影响CD 86的表达，并抑制IFN-γ和IL-4的产生（P<0.05）。在系统性CD 86抑制的情况下，与单独使用P-gp或抗CD 86阻断剂相比，P-gp阻断剂显著进一步抑制IFN-γ和IL-4的产生（抑制率分别为98%和89%），与单独使用抗CD 86阻断剂相比，移植物存活时间显著延长（分别为40.5± 4.6vs.22.5 ± 2.6d，P<0.01）。我们的研究结果定义了一种新的体内调节作用的P-gp在同种异体免疫，并确定P-gp作为一个潜在的治疗靶点在同种异体移植。
P-glycoprotein (P-gp) is required for adaptive immunity through defined functions in T cell activation and antigen presenting cell (APC) maturation. The potential role of P-gp as an in vivo regulator of alloimmunity is currently unknown. Here we show that P-gp blockade prolongs graft survival in a murine heterotopic cardiac allotransplantation model through in vivo inhibition of the T helper 1 (Th1) cytokine IFN-γ and the Th2 product IL-4, and via downregulation of the APC-expressed positive costimulatory molecule CD80. In vitro, the P-gp antagonist PSC833, a non-calcineurin-inhibitory cyclosporine A analogue, specifically inhibited cellular efflux of the P-gp substrate rhodamine-123 in wild-type CD3+ T cells and MHC class II+ APCs but not their P-gp knockout counterparts that lacked rhodamine-123 efflux capacity. Additionally, P-gp blockade significantly inhibited murine alloimmune T cell activation in a dose-dependent fashion. In vivo, P-gp blockade significantly prolonged graft survival in Balb/c recipients of C57BL/6 cardiac allografts from 8.5±0.5 to 11.7±0.5 days (P<0.01), similar in magnitude to the effects of monotherapy with cyclosporine A. Moreover, P-gp blockade, compared to controls, attenuated intragraft expression of CD3 and CD80, but not CD86, and inhibited IFN-γ and IL-4 production (P<0.05). In the setting of systemic CD86 inhibition, P-gp blockade suppressed IFN-γ and IL-4 production significantly further (to 98%and 89% inhibition, respectively) compared to either P-gp or anti-CD86 blockade alone, and markedly prolonged allograft survival compared to anti-CD86 blockade alone (40.5±4.6 vs. 22.5±2.6 days, respectively, P<0.01). Our findings define a novel in vivo regulatory role of P-gp in alloimmunity and identify P-gp as a potential therapeutic target in allotransplantation.
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DOI：
10.1084/jem.181.5.1869
发表时间：
1995-05-01
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Sayegh MH;Akalin E;Hancock WW;Russell ME;Carpenter CB;Linsley PS;Turka LA
通讯作者：
Turka LA
影响因子：
11.2
作者：
Schatton T;Schütte U;Frank NY;Zhan Q;Hoerning A;Robles SC;Zhou J;Hodi FS;Spagnoli GC;Murphy GF;Frank MH
通讯作者：
Frank MH
影响因子：
4.8
作者：
Frank, NY;Pendse, SS;Frank, MH
通讯作者：
Frank, MH
影响因子：
20.3
作者：
Drach, J;Gsur, A;Huber, H
通讯作者：
Huber, H
影响因子：
11.2
作者：
Frank, NY;Margaryan, A;Frank, MH
通讯作者：
Frank, MH