Structure-Based Development of Isoform-Selective Inhibitors of Casein Kinase 1ε vs Casein Kinase 1δ.
Structure-Based Development of Isoform-Selective Inhibitors of Casein Kinase 1ε vs Casein Kinase 1δ.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.2c01180
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发表时间：
2023-06-08
影响因子：
7.3
通讯作者：
Roush, William R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Choi, Jun Yong;Noguchi, Yoshihiko;Alburger, James M.;Bayle, Simon;Chung, Eugene;Grant, Wayne;Chaikuad, Apirat;Knapp, Stefan;Duckett, Derek R.;Roush, William R.
由于ATP结合位点的高度保守性，特异性抑制单个激酶亚型是一项具有挑战性的任务。酪蛋白激酶1（CK 1）δ和ε在其催化结构域中具有97%的序列同一性。通过比较CK 1 δ和CK 1 ε的X射线晶体结构，我们开发了一种有效的高度CK 1 ε异构体选择性抑制剂（SR-4133）。CK 1 δ - SR-4133复合物的X射线共晶结构显示SR-4133的萘基单元与CK 1 δ之间的静电表面错配，使SR-4133与CK 1 δ的相互作用不稳定。相反，由CK 1 ε的DFG-出构象产生的疏水表面积稳定了SR-4133在CK 1 ε的ATP结合口袋中的结合，导致CK 1 ε的选择性抑制。强效CK 1 ε选择性试剂显示出膀胱癌细胞的纳摩尔生长抑制作用，并抑制T24细胞中4 E-BP 1的磷酸化，4 E-BP 1是CK 1 ε的直接下游效应物。
Specific inhibition of a single kinase isoform is a challenging task due to the highly conserved nature of ATP binding sites. Casein kinase 1 (CK1) δ and ε share 97% sequence identity in their catalytic domains. From a comparison of the X-ray crystal structures of CK1δ and CK1ε, we developed a potent and highly CK1ε-isoform selective inhibitor (SR-4133). The X-ray co-crystal structure of the CK1δ - SR-4133 complex reveals that the electrostatic surface between the naphthyl unit of SR-4133 and CK1δ is mismatched, destabilizing the interaction of SR-4133 with CK1δ. Conversely, the hydrophobic surface area resulting from the DFG-out conformation of CK1ε stabilizes the binding of SR-4133 in the ATP binding pocket of CK1ε, leading to the selective inhibition of CK1ε. The potent CK1ε-selective agents display nanomolar growth inhibition of bladder cancer cells and inhibit the phosphorylation of 4E-BP1 in T24 cells, which is a direct downstream effector of CK1ε.
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DOI：
10.1107/s0907444905036693
发表时间：
2006-01-01
影响因子：
2.2
作者：
Evans, P
通讯作者：
Evans, P
从绝对结合自由能计算中的配体选择性预测。
影响因子：
15
作者：
Aldeghi M;Heifetz A;Bodkin MJ;Knapp S;Biggin PC
通讯作者：
Biggin PC
影响因子：
4.6
作者：
Heinzelmann G;Gilson MK
通讯作者：
Gilson MK
影响因子：
16
作者：
Cullati, Sierra N.;Chaikuad, Apirat;Chen, Jun-Song;Gebel, Jakob;Tesmer, Laura;Zhubi, Rezart;Navarrete-Perea, Jose;Guillen, Rodrigo X.;Gygi, Steven P.;Hummer, Gerhard;Dotsch, Volker;Knapp, Stefan;Gould, Kathleen L.
通讯作者：
Gould, Kathleen L.
DOI：
10.1007/978-1-4939-7756-7_11
发表时间：
2018-01-01
期刊：
COMPUTATIONAL DRUG DISCOVERY AND DESIGN
影响因子：
--
作者：
Aldeghi, Matteo;Bluck, Joseph P.;Biggin, Philip C.
通讯作者：
Biggin, Philip C.