Mechanisms of Ubiquitin-Nucleosome Recognition and Regulation of 53BP1 Chromatin Recruitment by RNF168/169 and RAD18.
Mechanisms of Ubiquitin-Nucleosome Recognition and Regulation of 53BP1 Chromatin Recruitment by RNF168/169 and RAD18.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2017.04.009
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发表时间：
2017-05-18
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Mer G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hu Q;Botuyan MV;Cui G;Zhao D;Mer G
53BP1蛋白在DNA双链断裂修复中起核心调节作用。53BP1通过识别rnf168介导的组蛋白H2A Lys15的单泛素化，在组蛋白H4 Lys20二甲基化的核小体核心颗粒（NCP-ubme）中定位到染色质上。53BP1的重新定位被泛素连接酶RNF169和RAD18以未知的机制终止。利用核磁共振波谱和生物化学，我们发现RNF169架起了泛素和组蛋白表面的桥梁，稳定了NCP-ubme中已有的泛素取向，形成了一个高亲和力的复合物。这种构象选择机制与53BP1的低亲和力结合模式形成对比，并确保53BP1被NCP-ubme中的RNF169取代。我们还发现RAD18通过一个泛素结合域与NCP-ubme紧密结合，该泛素结合域与53BP1接触的泛素和核小体表面相连。我们的工作揭示了核小体中不同的泛素识别机制，解释了RNF168、RNF169和RAD18如何调节53BP1染色质募集，以及如何在泛素修饰底物的识别中实现特异性。
The protein 53BP1 plays a central regulatory role in DNA double-strand break repair. 53BP1 relocates to chromatin by recognizing RNF168-mediated mono-ubiquitylation of histone H2A Lys15 in the nucleosome core particle dimethylated at histone H4 Lys20 (NCP-ubme). 53BP1 relocation is terminated by ubiquitin ligases RNF169 and RAD18 via unknown mechanisms. Using NMR spectroscopy and biochemistry, we show that RNF169 bridges ubiquitin and histone surfaces, stabilizing a pre-existing ubiquitin orientation in NCP-ubme to form a high-affinity complex. This conformational selection mechanism contrasts with the low-affinity binding mode of 53BP1 and ensures 53BP1 displacement by RNF169 from NCP-ubme. We also show that RAD18 binds tightly to NCP-ubme through a ubiquitin-binding domain that contacts ubiquitin and nucleosome surfaces accessed by 53BP1. Our work uncovers diverse ubiquitin recognition mechanisms in the nucleosome, explaining how RNF168, RNF169 and RAD18 regulate 53BP1 chromatin recruitment and how specificity can be achieved in the recognition of a ubiquitin-modified substrate.
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DOI：
10.4161/cc.20919
发表时间：
2012-07-01
期刊：
Cell cycle (Georgetown, Tex.)
影响因子：
--
作者：
Gatti M;Pinato S;Maspero E;Soffientini P;Polo S;Penengo L
通讯作者：
Penengo L
影响因子：
5.6
作者：
Botuyan, MV;Mer, G;Arrowsmith, CH
通讯作者：
Arrowsmith, CH
RAD18 传递 DNA 损伤信号以引发同源重组修复。
影响因子：
21.3
作者：
Huang, Jun;Huen, Michael S. Y.;Kim, Hongtae;Leung, Charles Chung Yun;Glover, J. N. Mark;Yu, Xiaochun;Chen, Junjie
通讯作者：
Chen, Junjie
影响因子：
4.3
作者：
Helchowski, Corey M.;Skow, Laura F.;Canman, Christine E.
通讯作者：
Canman, Christine E.
DOI：
10.1126/science.1235532
发表时间：
2013-05-31
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Kato H;Jiang J;Zhou BR;Rozendaal M;Feng H;Ghirlando R;Xiao TS;Straight AF;Bai Y
通讯作者：
Bai Y