Zinc ions negatively regulate proapoptotic signaling in cells expressing oncogenic mutant Ras
Zinc ions negatively regulate proapoptotic signaling in cells expressing oncogenic mutant Ras
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锌离子负向调节表达致癌突变体 Ras 的细胞中的促凋亡信号传导
DOI：
10.1007/s10534-022-00376-7
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发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
3.5
通讯作者：
Hironori Edamatsu
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Watanabe Eizo;Takasu Osamu;Teratake Youichi;Sakamoto Teruo;Ikeda Toshiaki;Kotani Joji;Kitamura Nobuya;Ohmori Masaaki;Teratani Ayako;Honda Goichi;Hatano Masahiko;Mayer Benjamin;Schneider E. Marion;Oda Shigeto;Hironori Edamatsu
原癌基因Ras家族的突变激活促进细胞存活和增殖。使用体外培养细胞的研究表明，组成型活性 Ras 的异位表达可抑制血清剥夺诱导的细胞凋亡。然而，在某些细胞环境中，组成型活性 Ras 会发挥相反的作用，包括血清饥饿的胚胎成纤维细胞凋亡。这种观察首次出现在二十多年前，但突变型 Ras 增加细胞对血清剥夺的易感性并导致细胞凋亡的分子机制仍不完全清楚。为了重新审视这个问题，我研究了血清耗竭和突变 Ras 表达对携带组成型活性突变 Hras (HrasG12V) 诱导等位基因的细胞的细胞内信号传导和转录组的影响。我将锌离子 (Zn2+) 确定为一种血清因子，可抑制表达 HrasG12V 的细胞中的促凋亡信号传导。从机制上讲，HrasG12V 表达与 Zn2+ 缺陷一起激活 c-Jun N 末端激酶 (JNK) 和 p38 丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK)，这是诱导细胞死亡的 caspase-3 激活所必需的。转录组分析表明 HrasG12 诱导未折叠蛋白反应 (UPR)。对与 UPR 相关的细胞内信号传导生物分子的进一步分析表明，HrasG12V 激活肌醇需求蛋白 1 (IRE1)，该蛋白与 Zn2+ 缺乏协同作用，激活 JNK 和 p38 MAPK 信号传导。这些结果提供了对 Zn2+ 抵消由突变激活的 Ras 激活的促凋亡信号传导的作用的见解。
Mutational activation of theRasfamily of proto-oncogenes promotes cell survival and proliferation. Studies using cells cultured in vitro have shown that ectopic expression of constitutively active Ras suppresses apoptosis induced by serum deprivation. However, in some cellular contexts, constitutively active Ras exerts the opposite effects, including apoptosis of serum-starved embryonic fibroblasts. Such observations first came over two decades ago, but the molecular mechanisms by which mutant Ras increases the susceptibility of cells to serum deprivation leading to apoptosis are still not fully understood. To revisit this issue, I investigate the effects of serum depletion and mutant Ras expression on intracellular signaling and transcriptome of cells carrying an inducible allele of constitutively active mutant Hras (HrasG12V). I identify zinc ions (Zn2+) as a serum factor that suppresses proapoptotic signaling in cells expressing HrasG12V. Mechanistically, HrasG12Vexpression along with Zn2+deficiency activates c-Jun N-terminal kinase (JNK) and p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK), which are required for caspase-3 activation involved in the induction of cell death. Transcriptome analyses suggest that HrasG12Vinduces the unfolded protein response (UPR). Further analyses of intracellular signaling biomolecules related to the UPR indicate that HrasG12Vactivates inositol-requiring protein 1 (IRE1), which synergizes with Zn2+deficiency to activate JNK and p38 MAPK signaling. These results provide insights into a role of Zn2+that counteracts proapoptotic signaling activated by mutationally activated Ras.
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影响因子：
64.5
作者：
Yoshida, H;Matsui, T;Mori, K
通讯作者：
Mori, K
影响因子：
16
作者：
Harding, HP;Novoa, I;Ron, D
通讯作者：
Ron, D
DOI：
10.1073/pnas.91.4.1219
发表时间：
1994-02-15
影响因子：
11.1
作者：
PALMITER, RD
通讯作者：
PALMITER, RD
影响因子：
15
作者：
Richardson CER;Cunden LS;Butty VL;Nolan EM;Lippard SJ;Shoulders MD
通讯作者：
Shoulders MD
影响因子：
14.9
作者：
Huang, Da Wei;Sherman, Brad T.;Lempicki, Richard A.
通讯作者：
Lempicki, Richard A.