Positive allosteric mechanisms of adenosine A(1) receptor-mediated analgesia.
Positive allosteric mechanisms of adenosine A(1) receptor-mediated analgesia.
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腺苷A（1）受体介导镇痛的正变构机制
DOI：
10.1038/s41586-021-03897-2
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发表时间：
2021-09
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Christopoulos A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Draper-Joyce CJ;Bhola R;Wang J;Bhattarai A;Nguyen ATN;Cowie-Kent I;O'Sullivan K;Chia LY;Venugopal H;Valant C;Thal DM;Wootten D;Panel N;Carlsson J;Christie MJ;White PJ;Scammells P;May LT;Sexton PM;Danev R;Miao Y;Glukhova A;Imlach WL;Christopoulos A
腺苷（ADO）A1受体（A1 R）是潜在的非阿片类镇痛药治疗神经病理性疼痛的一个有前途的治疗靶点。然而，镇痛正构A1 R激动剂的开发由于缺乏足够的靶向选择性以及组织外不良反应而失败。在这里，我们证明了[2-氨基-4-（3，5-双（三氟甲基）苯基）噻吩-3-基）（4-氯苯基）甲酮]（MIPS 521），A1 R的正变构调节剂（PAM），通过调节在神经性疼痛状态下大鼠脊髓中发生的升高的内源性ADO而显示出体内镇痛功效。我们还报告了与ADO、MIPS 521和Gi 2异源三聚体共结合的A1 R的结构，揭示了涉及跨膜螺旋1、6和7的新型螺旋外脂质/面向洗涤剂的变构结合口袋。分子动力学模拟和配体动力学结合实验支持MIPS 521稳定ADO-受体-G蛋白复合物的分子机制。本研究为疾病背景特异性的非阿片类镇痛药的基于结构的变构药物设计提供了概念证明。
The adenosine (ADO) A1 receptor (A1R) is a promising therapeutic target for potential non-opioid analgesics to treat neuropathic pain. However, development of analgesic orthosteric A1R agonists has failed because of a lack of sufficient on-target selectivity as well as off-tissue adverse effects. Here, we demonstrate that [2-amino-4-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thiophen-3-yl)(4-chlorophenyl)methanone] (MIPS521), a positive allosteric modulator (PAM) of the A1R, displays in vivo analgesic efficacy through modulation of elevated endogenous ADO that occurs in rat spinal cord in neuropathic pain states. We also report the structure of the A1R co-bound to ADO, MIPS521 and a Gi2 heterotrimer, revealing a novel extrahelical lipid/detergent-facing allosteric binding pocket involving transmembrane helixes 1, 6 & 7. Molecular dynamics simulations and ligand kinetic binding experiments support a molecular mechanism whereby MIPS521 stabilises the ADO-receptor-G protein complex. This study provides proof of concept for structure-based allosteric drug design of disease context-specific, non-opioid analgesics.
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影响因子：
3.3
作者：
Klauda, Jeffery B.;Venable, Richard M.;Freites, J. Alfredo;O'Connor, Joseph W.;Tobias, Douglas J.;Mondragon-Ramirez, Carlos;Vorobyov, Igor;MacKerell, Alexander D., Jr.;Pastor, Richard W.
通讯作者：
Pastor, Richard W.
影响因子：
3.6
作者：
Imlach, Wendy L.;Bhola, Rebecca F.;Christie, Macdonald J.
通讯作者：
Christie, Macdonald J.
DOI：
10.1073/pnas.1110499108
发表时间：
2011-11-15
影响因子：
11.1
作者：
Dror, Ron O.;Arlow, Daniel H.;Shaw, David E.
通讯作者：
Shaw, David E.
DOI：
10.1073/pnas.161292398
发表时间：
2001-07-31
影响因子：
11.1
作者：
Johansson, B;Halldner, L;Fredholm, BB
通讯作者：
Fredholm, BB
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH