The Rab2A GTPase promotes breast cancer stem cells and tumorigenesis via Erk signaling activation.
The Rab2A GTPase promotes breast cancer stem cells and tumorigenesis via Erk signaling activation.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2015.03.002
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发表时间：
2015-04-07
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Lu KP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Luo ML;Gong C;Chen CH;Hu H;Huang P;Zheng M;Yao Y;Wei S;Wulf G;Lieberman J;Zhou XZ;Song E;Lu KP
脯氨酸定向磷酸化由脯氨酰异构酶Pin 1调节，Pin 1在驱动乳腺癌干细胞样细胞（BCSC）中起着重要作用。Rab 2A是囊泡运输的关键小GT酶。在这里，我们表明Pin 1增加Rab 2A转录，以促进BCSC的扩增和肿瘤发生在体外和体内。从机制上讲，Rab 2A直接与MKP 3磷酸酶相互作用并阻止Erk 1/2的去磷酸化/失活，导致Zeb 1上调和β-连环蛋白核转位。在癌细胞中，Rab 2A通过基因扩增、突变或Pin 1过表达被激活。Rab 2A过表达或突变赋予原代正常人乳腺上皮细胞BCSC特性，而Rab 2A沉默有效抑制新鲜分离的BCSC的扩增和肿瘤发生。最后，Rab 2A过表达与乳腺癌患者的不良临床结局相关。因此，Pin 1/Rab 2A/Erk驱动BCSC扩增和致瘤性，提示潜在的药物靶点。
Proline-directed phosphorylation is regulated by the prolyl isomerase Pin1, which plays a fundamental role in driving breast cancer stem-like cells (BCSCs). Rab2A is a small GTPase critical for vesicle trafficking. Here, we show that Pin1 increases Rab2A transcription to promote BCSC expansion and tumorigenesis in vitro and in vivo. Mechanistically, Rab2A directly interacts with and prevents dephosphorylation/inactivation of Erk1/2 by the MKP3 phosphatase, resulting in Zeb1 upregulation and β-catenin nuclear translocation. In cancer cells, Rab2A is activated via gene amplification, mutation or Pin1 overexpression. Rab2A overexpression or mutation endows BCSC traits to primary normal human breast epithelial cells, whereas silencing Rab2A potently inhibits the expansion and tumorigenesis of freshly isolated BCSCs. Finally, Rab2A overexpression correlates with poor clinical outcome in breast cancer patients. Thus, Pin1/Rab2A/Erk drives BCSC expansion and tumorigenicity, suggesting potential drug targets.
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