Amyloid fibrils in FTLD-TDP are composed of TMEM106B and not TDP-43.
Amyloid fibrils in FTLD-TDP are composed of TMEM106B and not TDP-43.
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DOI：
10.1038/s41586-022-04670-9
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发表时间：
2022-05
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
额颞叶变性（FTLD）是仅次于阿尔茨海默病和帕金森病的第三种最常见的神经退行性疾病。FTLD通常出现在45-64岁的人群中，伴有行为变化或语言技能的进行性下降。亚型FTLD-TDP的特征在于某些临床症状和病理性神经元包涵体检测TAR DNA结合蛋白（TDP-43）的免疫反应性。在这里，我们从四名患者的大脑中提取了淀粉样纤维，代表了五个FTLD-TDP亚类中的四个，并通过低温电子显微镜（cryo-EM）确定了它们的近原子分辨率结构。出乎意料的是，所有检查的淀粉样纤维都由跨膜蛋白106 B（TMEM 106 B）的135个残基的C-末端片段组成，TMEM 106 B是一种溶酶体膜蛋白，以前被认为是FTLD-TDP的遗传风险因素。除了TMEM 106 B原纤维之外，还存在丰富的非原纤维聚集的TDP-43，如通过免疫金标记所揭示的。我们的观察证实FTLD-TDP是一种淀粉样蛋白参与的疾病，并表明FTLD-TDP中的淀粉样蛋白参与蛋白质TMEM 106 B，而不是TDP-43。
Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is the third most common neurodegenerative condition, following only Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. FTLD typically presents in 45–64-year-olds with behavioral changes or progressive decline of language skills. The subtype FTLD-TDP is characterized by certain clinical symptoms and pathological neuronal inclusions detected by TAR DNA-binding protein (TDP-43) immunoreactivity. Here, we extracted amyloid fibrils from brains of four patients, representing four out of five FTLD-TDP subclasses and determined their near-atomic resolution structures by cryogenic electron-microscopy (cryo-EM). Unexpectedly, all amyloid fibrils examined are composed of a 135-residue C-terminal fragment of transmembrane protein 106B (TMEM106B), a lysosomal membrane protein previously implicated as a genetic risk factor for FTLD-TDP. In addition to TMEM106B fibrils, abundant non-fibrillar aggregated TDP-43 is present, as revealed by immunogold labeling. Our observations confirm that FTLD-TDP is an amyloid-involved disease and suggest that amyloid involvement in FTLD-TDP is of protein TMEM106B, rather than of TDP-43.
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影响因子：
64.8
作者：
Arseni D;Hasegawa M;Murzin AG;Kametani F;Arai M;Yoshida M;Ryskeldi-Falcon B
通讯作者：
Ryskeldi-Falcon B
影响因子：
4.7
作者：
Nicholson, Alexandra M.;Finch, NiCole A.;Rademakers, Rosa
通讯作者：
Rademakers, Rosa
DOI：
10.1107/s2059798318006551
发表时间：
2018-06-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Structural biology
影响因子：
--
作者：
Afonine PV;Poon BK;Read RJ;Sobolev OV;Terwilliger TC;Urzhumtsev A;Adams PD
通讯作者：
Adams PD
影响因子：
1.2
作者：
Goldman, JS;Farmer, JM;Grossman, M
通讯作者：
Grossman, M
DOI：
10.1107/s0907444909042073
发表时间：
2010-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Chen VB;Arendall WB 3rd;Headd JJ;Keedy DA;Immormino RM;Kapral GJ;Murray LW;Richardson JS;Richardson DC
通讯作者：
Richardson DC