Efficient identification of inhibitors targeting the closed active site conformation of the HPRT from Trypanosoma cruzi.
Efficient identification of inhibitors targeting the closed active site conformation of the HPRT from Trypanosoma cruzi.
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有效鉴定针对克氏锥虫 HPRT 闭合活性位点构象的抑制剂。
DOI：
10.1016/s1074-5521(00)00045-4
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发表时间：
2000
影响因子：
--
通讯作者：
Craig,SP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Freymann,DM;Wenck,MA;Engel,JC;Feng,J;Focia,PJ;Eakin,AE;Craig,SP
背景：目前，只有两种药物被推荐用于治疗克氏锥虫感染，克氏锥虫是南美锥虫病的病原体。这些化合物杀死在血流中循环的寄生虫的锥鞭毛体形式，但对寄生虫生命周期的细胞内阶段相对无效。这两种药物都没有被FDA批准在美国使用。从T. cruzi是抗寄生虫化疗的一个可能的新靶点。的HPRT的晶体结构中的构象近似的过渡态揭示了一个封闭的活性位点，提供了一个明确的目标，计算结构为基础的药物discovery.Results：一个灵活的配体对接程序，将去溶剂化校正用于筛选可用的化学品目录的抑制剂针对锥虫HPRT的封闭构象。在鉴定、获得和测试的22种潜在抑制剂中，16种产生的Ki值在0.5和17 μM之间，相对于底物磷酸核糖焦磷酸。令人惊讶的是，三个测试的8种化合物是有效的抑制寄生虫在感染的哺乳动物cells.Conclusions的生长：这种基于结构的对接方法提供了一个非常有效的路径，用于识别针对锥虫HPRT的封闭构象的抑制剂。所确定的先导抑制剂的抑制常数是异常有利的，并且三种化合物在细胞培养物中的锥虫抑制活性表明它们可以为用于治疗恰加斯病的药物设计提供有用的起点。
Background:Currently, only two drugs are recommended for treatment of infection withTrypanosoma cruzi, the etiologic agent of Chagas' disease. These compounds kill the trypomastigote forms of the parasite circulating in the bloodstream, but are relatively ineffective against the intracellular stage of the parasite life cycle. Neither drug is approved by the FDA for use in the US. The hypoxanthine phosphoribosyltransferase (HPRT) fromT. cruziis a possible new target for antiparasite chemotherapy. The crystal structure of the HPRT in a conformation approximating the transition state reveals a closed active site that provides a well-defined target for computational structure-based drug discovery.Results:A flexible ligand docking program incorporating a desolvation correction was used to screen the Available Chemicals Directory for inhibitors targeted to the closed conformation of the trypanosomal HPRT. Of 22 potential inhibitors identified, acquired and tested, 16 yieldedKi's between 0.5 and 17 μM versus the substrate phosphoribosylpyrophosphate. Surprisingly, three of eight compounds tested were effective in inhibiting the growth of parasites in infected mammalian cells.Conclusions:This structure-based docking method provided a remarkably efficient path for the identification of inhibitors targeting the closed conformation of the trypanosomal HPRT. The inhibition constants of the lead inhibitors identified are unusually favorable, and the trypanostatic activity of three of the compounds in cell culture suggests that they may provide useful starting points for drug design for the treatment of Chagas' disease.
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DOI：
--
发表时间：
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--
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通讯作者：
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