Genomic Action of Sigma-1 Receptor Chaperone Relates to Neuropathic Pain.
Genomic Action of Sigma-1 Receptor Chaperone Relates to Neuropathic Pain.
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Sigma-1受体伴侣的基因组作用与神经病理性疼痛有关。
DOI：
10.1007/s12035-020-02276-8
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发表时间：
2021-06
影响因子：
5.1
通讯作者：
Wu HE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang SM;Goguadze N;Kimura Y;Yasui Y;Pan B;Wang TY;Nakamura Y;Lin YT;Hogan QH;Wilson KL;Su TP;Wu HE
σ-1受体（Sig-1 Rs）是涉及神经性疼痛的内质网（ER）伴侣。在这里，我们研究Sig-1 R是否可能与背根神经节（DRG）水平的神经性疼痛有关。我们专注于在大鼠神经病理性疼痛的“备用神经损伤”（SNI）模型中DRG的神经元兴奋性，发现Sig-1 Rs可能通过降低电压门控Cav2.2作为mRNA翻译抑制剂的蛋白水平而促进DRG神经元兴奋性的发生。具体而言，在SNI期间，Sig-1 Rs通过运输蛋白Sec 61 β从ER易位到核膜。在细胞核，Sig-1 R与cFos相互作用并结合4 E-BP 1的启动子，导致4 E-BP 1的上调，其结合并阻止eIF 4 E启动Cav2.2的mRNA翻译。有趣的是，在Sig-1 R敲除的HEK细胞中，Cav2.2被上调。根据这些发现，我们发现DRG内注射Sig-1 R激动剂（+）喷他佐辛通过调节电压门控Ca 2+通道增加动作电位频率。相反，DRG内注射Sig-1 R拮抗剂BD 1047减弱神经性疼痛。因此，我们发现Sig-1 R分子伴侣作为翻译抑制剂间接引起神经病理性疼痛。在线版本包含补充材料，可通过10.1007/s12035-020-02276-8获得。
Sigma-1 receptors (Sig-1Rs) are endoplasmic reticulum (ER) chaperones implicated in neuropathic pain. Here we examine if the Sig-1R may relate to neuropathic pain at the level of dorsal root ganglia (DRG). We focus on the neuronal excitability of DRG in a “spare nerve injury” (SNI) model of neuropathic pain in rats and find that Sig-1Rs likely contribute to the genesis of DRG neuronal excitability by decreasing the protein level of voltage-gated Cav2.2 as a translational inhibitor of mRNA. Specifically, during SNI, Sig-1Rs translocate from ER to the nuclear envelope via a trafficking protein Sec61β. At the nucleus, the Sig-1R interacts with cFos and binds to the promoter of 4E-BP1, leading to an upregulation of 4E-BP1 that binds and prevents eIF4E from initiating the mRNA translation for Cav2.2. Interestingly, in Sig-1R knockout HEK cells, Cav2.2 is upregulated. In accordance with those findings, we find that intra-DRG injection of Sig-1R agonist (+)pentazocine increases frequency of action potentials via regulation of voltage-gated Ca2+ channels. Conversely, intra-DRG injection of Sig-1R antagonist BD1047 attenuates neuropathic pain. Hence, we discover that the Sig-1R chaperone causes neuropathic pain indirectly as a translational inhibitor. The online version contains supplementary material available at 10.1007/s12035-020-02276-8.
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